9.2. История изучения антиметаболитов до 1940 г.

Еще в 1883 г. Сидней Рингер обнаружил, что ионы натрия в растворе хлорида натрия не способны поддерживать сокраще­ния изолированного сердца, если они не сбалансированы ка­тионами кальция и калия.

В 1910 г. было установлено, что некоторые ферменты можно блокировать с помощью веществ, сходных по молекулярной структуре с нормальными субстратами этих ферментов. Так, амилаза, которая в обычных условиях гидролизует крахмал, ингибируется глюкозой (разд. 9.1). Малоновая кислота (9.3) конкурентно инактивирует фермент сукцинатдегидрогеназу, вы­тесняя с фермента нормальный субстрат — янтарную кислоту (9.4) [Quastel, Wooldridge, 1927]. Подобное явление в физиоло­гии— это токсическое действие оксида углерода (С = О), обус­ловленное тем, что он вытесняет из комплекса с гемоглобином близкую по форме молекулу кислорода (О₂) [Douglas, Haldane и Haldane, 1912].

Stedman показал (разд. 2.3), что алкалоид физостигмин (2.8) вызывает сокращение глазного зрачка, блокируя АХЭ и позво­ляя таким образом АХ (2.7) возбуждать мышцу [Stedman, 1926]. Активной частью молекулы физостигмина, ответственной за ингибирование АХЭ, является метилкарбамоилоксигруппа (2.9) [Stedman и Stedman, 1931]. В 1932 г. было обнаружено, что карбахолин (2.11), имеющий карбамоилоксигруппу, прояв­ляет почти такое же биологическое действие, как и АХ (2.7), после чего стало ясно, что ингибирование АХЭ физостигмином объясняется наличием в его молекуле группы (2.9), обеспечи­вающей адсорбцию ферментом антагониста — физостигмина, вместо нормального субстрата — АХ.

В 1936 г. Ing опубликовал обзор, в котором указал, что алкалоид тубокурарин (2.6), блокирующий передачу импульса в нервно-мышечном соединении (разд. 2.1), вступает в конку­рентные взаимодействия с АХ за рецепторы на мышцах и что оба вещества являются четвертичными аммониевыми основа­ниями. Ing предположил, что несколько более слабое кураре- подобное действие многочисленных аммониевых, фосфониевых, арсониевых, стибониевых и сульфониевых солей — результат их конкуренции с АХ [Ing, 1936]. (О физиологических функциях АХ и его антагонистов см. разд. 7.8, 7.6.3, 12.5 и 12.6.)

В 1938 г. Woolley и сотр. случайно открыли первый антивита­мин. Они синтезировали два аналога никотиновой кислоты: 3-ацетилпиридин и пиридин-3-сульфокислоту. Полагая, что эти аналоги будут обладать, по крайней мере качественно, биоло­гической активностью витамина, они дали их с пищей собакам, страдающим от недостатка никотиновой кислоты. К их удивле­нию состояние собак ухудшилось. Природа этого явления стала совершенно ясна, как только Woods (1940) показал, что анти­бактериальное действие сульфаниламида может снять ПАБ и объяснил это структурным подобием двух соединений.