ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — это хроническое, иммуновоспалительное, прогрессирующее заболевание детей и подростков с преимущественным поражением суставов неясной этиологии и сложным патогенезом, которое приводит к постепенной деструкции суставов, нередко сопровождается внесуставными проявлениями, нарушает рост ребенка, негативно влияет на качество жизни детей.

В терапии ЮИА используется широкий спектр противоревматических препаратов и их комбинаций: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения, хинолиновые производные, Д-пеницилламин, иммуноглобулин человеческий нормальный, препараты золота, сульфасалазин (ССЗ), лефлуномид, иммуносупрессанты из групп: цитостатиков (циклофосфамид, азатиоприн, хлорамбуцил), антиметаболитов (метотрексат) и селективные иммуносупрессанты (циклоспорин А). Все перечисленные разнообразные по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственные средства относятся к «патогенетическим». Их объединяет способность в большей или меньшей степени за счет различных механизмов подавлять иммуноагрессивный процесс при ЮИА. Противоревматическая болезнь-модифицирующая терапия (БПВП) у большинства пациентов с ЮИА купирует или снижает активность заболевания, улучшает качество их жизни. Однако у части пациентов БПВП не позволяют достичь стойкой ремиссии, некоторые больные плохо переносит базисные препараты.

активность, прогрессирование заболевания, угроза инвалидизации таких пациентов определяет необходимость внедрения новых подходов к патогенетической терапии ЮИА.

В настоящее время в лечении ЮИА достигнуты значительные успехи, связанные в первую очередь с разработкой нового класса препаратов, обладающих способностью специфически блокировать важные звенья иммунопатогенеза заболевания, которые получили общее название генно­инженерные биологические препараты (ГИБП). К ним относятся ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) - альфа (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), анти-В-клеточные препараты (ритуксимаб), блокаторы ко-стимуляции Т- лимфоцитов (абатацепт), блокатор рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6) -

тоцилизумаб. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РПКИ), проведенных у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и ЮИА, ГИБП превосходят по эффективности метотрексат, который рассматривается как «золотой стандарт» фармакотерапии данных заболеваний БПВП.

Основной проблемой, с которой в настоящее время сталкиваются детские ревматологии при выборе терапии ЮИА, является отсутствие прямых (head-to head) сравнительных контролируемых исследований эффективности и безопасности различных ГИБП.

В связи с этим сравнение эффективности и безопасности ГИБП, таких как инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт, является актуальной проблемой детской ревматологии.

Цель исследования - Определение места инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта в алгоритме назначения ГИБП при различных вариантах ЮИА.

Задачи исследования:

1. Провести анализ демографических, клинико-иммунологических особенностей пациентов с ЮИА, торпидных к стандартной противоревматической терапии.

2. Оценить эффективность и безопасность инфликсимаба в комплексном лечении различных вариантов ЮИА.

3. Оценить эффективность и безопасность этанерцепта в комплексном лечении различных вариантов ЮИА.

4. Оценить эффективность и безопасность абатацепта в комплексном лечении различных вариантов ЮИА.

5. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта) при лечении различных вариантов ЮИА.

6. Проанализировать динамику клинико-лабораторных показателей и качества жизни больных с ЮИА в зависимости от проводимой терапии.

Научная новизна

Впервые в педиатрии проведена оценка эффективности в безопасности ГИБП с разным механизмом действия при лечении детей с ЮИА. Проведена сравнительная оценка эффективности инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта при системном и суставном вариантах ЮИА в динамике наблюдения от 6 до 24 месяцев. Впервые проведена сравнительная оценка безопасности использования ГИБП; определены показания и преимущества использования того или иного препарата в зависимости от формы и варианта ЮИА.

Практическая значимость

Проведена оценка эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) у детей с ЮИА. Определено место каждого ГИБП (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) в алгоритме лечения детей с различными вариантами ЮИА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У 40% пациентов с суставным вариантом ЮИА (полиартритом) и у 56% с системным вариантом ЮИА, несмотря на массивную стандартную противоревматическую терапию, выявлена необходимость терапии ГИБП. К 6-12 месяцам от начала применения ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта) у 100% детей с суставными вариантами ЮИА и у 50% с системным вариантом ЮИА удается достичь достоверного клинико­лабораторного улучшения.

2. У детей с системным вариантом ЮИА терапия инфликсимабом и этанерцептом оказалась эффективной (>ACR pedi50) только у 50% детей. В группе детей абатацепта, при активности заболевания не более второй и при отсутствии системных проявлений ЮИА на момент инициации, терапия оказалась эффективной у 60% детей (ACR pedi 50,70).

3. У детей с суставным вариантом ЮИА эффективность изучаемых препаратов оказалась выше. Так, уже к 6 месяцам от начала исследования, более чем у 70% детей из всех групп было получено как минимум 50% улучшение по критериям ACR pedi.

I. Lundex), в группах инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта ответ ACR pedi был получен у 80%, 94% и 60% пациентов соответственно, в группах этанерцепта и абатацепта клинико-лабораторная ремиссия была достигнута у 40% детей.

4. Побочные эффекты достоверно чаще встречались в группе инфликсимаба и включали инфузионные реакции, вторичные вирусные и бактериальные инфекции, приведшие к отмене препарата.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного детского ревматологического отделения Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Апробация работы

Материалы диссертации изложены на ежегодных конференциях “Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному”, 2013г., PReS 2011, PReS 2013, PReS 2014, EULAR 2012, EULAR 2013, на заседании кафедры детских болезней первого МГМУ им. И.М.Сеченова 7 мая 2014г.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Автором лично проанализированы все истории болезней пациентов, включенных в исследование, проведена оценка суставного синдрома, гуморальной активности ЮИА, проанкетированы врачи, и пациенты по ВАШ, пациенты и их родители по опросникам CHAQ. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.08 - “педиатрия”. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта педиатра.

Публикации

Материалы диссертации отражены в 18 печатных работах, в том числе 8 в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 190 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 55 таблицами и 59 рисунками и включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов

исследования, 2 главы результатов собственного исследования, заключение, 3 клинических примера, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 50 отечественных и 112 зарубежных источников.