Инфликсимаб

Одним из первых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), разработанных для лечения ревматических заболеваний, был препарат инфликсимаб, который зарегистрирован в мире и в нашей стране для лечения РА взрослых, спондилоартрита, псориатического артрита [61,63,64].

Благодаря блокированию ФНО- а и связанных с ним цитокинов происходит значительное уменьшение продукции медиаторов воспаления, участвующих в деструкции хряща и кости [11,17,18,39,40,55,113,114,135].

Эффективность инфликсимаба во взрослой ревматологии показана с высокой степенью доказательности. [17,19,26,39,54,60,62, 100,101].

Наиболее крупным испытанием Инфликсимаба было длительное многоцентровое двойное слепое исследование — ATTRACT (AntiB TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy), включавшее 428 больных с активным и торпидным к стандартной противоревматической терапии РА [62]. Пациенты на фоне приема метотрексата получали инфликсимаб в дозе 3 или 10 мг/кг либо плацебо в сроки 0, 2 и 6 нед, а затем через каждые 4 или 8 нед в течение 1 года. Это исследование подтвердило не только высокий терапевтический, но и контролирующий эффект инфликсимаба на течение РА, что проявилось достоверным торможением прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов по рентгенологическим данным. Снижение активности болезни в 3 раза наблюдалось у 51,8% больных с РА при применении комбинации инфликсимаба и метотрексата и лишь у 17% пациентов на фоне монотерапии метотрексатом [135].

Так же, были проанализированы результаты 2-летнего лечения инфликсимабом в сочетании с метотрексатом в сопоставлении с монотерапией метотрексатом при «раннем» РА, длительностью не более 3 лет.

В детской ревматологической практике лечение инфликсимабом впервые было проведено в 1997 г. M. Elliot и соавт. у пациентки, 16 лет, с тяжелым рефрактерным системным вариантом ЮИА. После 2 инфузий препарата в дозе 10

мг/кг существенного улучшения со стороны суставного синдрома не наблюдалось, однако быстро уменьшилась выраженность таких проявлений, как лихорадка, анорексия и серозиты [18,135].

В дальнейшем, было проведено большое количество исследований, целью которых являлось изучение эффективности и безопасности различных схем лечения инфликсимабом у детей с ЮИА [2,7,11,12,18,19,26,40,54,63,73,80­82,113,123,130,156,168]. Так, в ряде открытых исследований продемонстрирована эффективность инфликсимаба в дозе от 3 до 5 мг/кг при рефрактерном ЮИА. Снижение клинических и лабораторных показателей активности наблюдалось уже после первого введения инфликсимаба [12,17,18,26,82].

В двойном слепом плацебо - контролируемом многоцентровом исследовании, проводившемся в 34 центрах у 122 пациентов с полиартикулярным вариантом ЮИА, не получено статистических различий между эффективностью инфликсимаба в дозе 3 и 6 мг/кг. Однако, при применении препарата в дозе 6 мг/кг побочные явления развивались достоверно реже, чем при введении его в дозе 3 мг/кг. Таким образом, авторы пришли к выводу, что по соотношению “риск/польза” целесообразно использование инфликсимаба в дозе 6 мг/кг [82,143]

Группой итальянских авторов опубликованы результаты долгосрочного применения инфликсимаба у пациентов с ЮИА. В исследование вошло 78, преобладали пациенты женского пола, средний возраст составил 20,7 ±7,1 лет.

В России инфликсимаб был первым и довольно долгое время единственным зарегистрированным ГИБП. К этому времени у детских ревматологов накопилась большая группа пациентов, не отвечающих на стандартную противоревматическую терапию, стало ясно, что лечение глюкокортикоидами длительно в высоких дозах приводит к такому количеству осложнений, что их можно сопоставить с осложнениями, связанными с основным заболеванием. Все это побудило отечественных ревматологов к использованию препарата инфликсимаб по жизненным показаниям у детей с ЮА. Отечественный опыт использования инфликсимаба у больных с ЮА стал уникальным по объему и длительности наблюдений в мировой детской ревматологии [113,114,123,135,156,158].

Наиболее крупное исследование было проведено Алексеевой Е.И. и соавторами. Эффективность и безопасность инфликсимаба была изучена у 270 больных, из них 180 - с ювенильным ревматоидным артритом и 90 - с ювенильным анкилозирующим спондилитом. Длительность наблюдения составила 8 лет. Результаты исследования продемонстрировали, что инфликсимаб обладает выраженным противовоспалительным эффектом, обеспечивает снижение активности суставного синдрома и лабораторных показателей активности уже после первого введения. Было показано, что инфликсимаб наиболее эффективен у больных с суставными вариантами ювенильного артрита: препарат индуцировал развитие клинико-лабораторной ремиссии в среднем через 1,5 месяца от начала лечения у 69 больных (82,6%) олигоартикулярным и у 41 пациента (60,7%) с полиартикулярным вариантом заболевания.

повышение качества жизни, устранение признаков инвалидизации. Наряду с высокой эффективностью препарат обладал хорошей переносимостью. [114]

В период с 2002 по 2009гг, Никишиной И.П. и соавторами на базе детского отделения НИИ Ревматологии РАМН эффективность и безопасность инфликсимаба была изучена у 55 больных с ЮИА (у 16 детей - системный вариант ЮИА, у 23 - полиартикулярный, у 16 - ювенильные спондилоартриты). Терапия инфликсимабом оценена как эффективная (30% улучшение в соответствии с критериями ACRpedi) у 80% больных, в том числе 50% ответ отмечен у 29%, 70% - у 26%, 90% - у 9% больных. Нежелательные явления в виде инфузионных реакций зарегистрированы у 16% детей. Инфекции, включая один случай развития диссеминированного туберкулеза легких, развились у 20% больных. [156].

Вахлярской С.С. с соавторами была изучена эффективность инфликсимаба у 26 детей с ЮРА: 17 пациентов с системной стероидозависимой формой заболевания, 7 - с суставной формой (полиартрит), 2 - с олигоартритом и тяжелым увеитом. К моменту начала терапии инфликсимабом средняя суточная доза преднизолона составляла 0,74 мг/кг. Уже после первых двух инфузий инфликсимаба 57,6% пациентов продемонстрировали ответ ACR20, 23% пациентов - ACR50, 3,8% - ACR70. К 30-й неделе эффективность препарата отмечена у 80% пациентов, из них ACR20 достигнут у 15%, ACR50 - у 35% и ACR70 - у 30%. Средняя суточная доза преднизолона на 30-й неделе снизилась до 0,46 мг/кг. В отношение ревматоидного увеита эффективности Инфликсимаба отмечено не было. Побочные явления в виде анафилактических реакций отмечены у 4 из 46 больных (8,7%) [123].

В работе Слепцовой Т.В. эффективность инфликсимаба сравнивалась у детей с ранними и поздними артритами. Под наблюдением находились 100 детей с ЮИА. В зависимости от длительности болезни пациенты были разделены на 2 группы: основная группа (60 детей) - пациенты с ранним артритом, контрольная группа (40 детей) - пациенты с поздним артритов. В ходе исследования было выявлено, что лечение инфликсимабом на ранних стадиях болезни уже через 6

недель обеспечивало полное восстановление функции суставов у 73% больных. Аналогичный эффект при позднем артрите был достигнут только через 30 недель терапии. Через год лечения функция суставов полностью восстановилась у 80% и 64%; через 2 года - у 97% и 67% детей с ранним и поздним артритом, соответственно. Показано, что у подавляющего большинства (65%) больных как ранним, так и поздним артритом переносимость инфликсимаба была хорошая. Нежелательные явления зарегистрированы у 35% детей. Частота нежелательных явлений у пациентов с ранним и поздним артритом была сопоставима и составила 33% и 37,5%, соответственно [158].

Под руководством проф. Малиевского В.А. с соавторами эффективность и безопасность инфликсимаба оценена у 14 больных с ЮИА. Положительный эффект (как минимум 30% улучшение по критериям ACR pedi) уже в течение 2 недели после первой инфузии препарата отмечался у большинства больных (12 из 14 пациентов, 85,7%). Через 6 мес от инициации инфликсимабом улучшение было достигнуто у всех больных, продолживших лечение. К концу первого года лечения вторичную неэффективность препарата зарегистрировали у 2 из 9 больных, продолживших лечение; у 5 больных сохранялась стойкая медикаментозная ремиссия ЮИА [139].

Хотелось бы подробнее остановиться на эффективности инфликсимаба у детей с ревматоидным увеитом. Так, в работе Никишиной И.П. из 13 больных с ЮИА, у которых до начала лечения был диагностирован увеит (активный или неактивный), у 4 в процессе терапии наблюдались его обострения, причем у двоих пациентов — столь выраженные, что это потребовало отмены инфликсимаба [156].

Особое внимание в работах уделяется побочным явлениям, развивающимся на фоне терапии ингибитором ФНО-альфа - инфликсимабом. Наиболее частыми нежелательными явлениями считаются инфузионные реакции - повышение температуры тела, озноб, головная боль, головокружение, диспепсические явления (тошнота, рвота, боли в животе), кожная сыпь (иногда с зудом), бронхоспазм, чувство стеснения в груди [12,158]. В среднем, частота инфузионных реакций в описанных ранее исследованиях составила от 16% до 34,5% случаев, при этом, отмена препарата по причине инфузионных реакций в среднем была у 12,8 ± 5,1% пациентов. Описаны случаи развившейся анафилактической реакции на фоне применения инфликсимаба [53]. Так же, на фоне применения инфликсимаба, значительно повышается частота развития интеркуррентных инфекций, от 18 до 24,4% [33,77]. Рядом исследований доказано повышение частоты развития туберкулезного процесса как с легочными, так и с внелегочными проявлениями болезни. Это связано непосредственно с механизмом действия инфликсимаба - инактивацией и подавлением продукции ФНО, что создает условия для активации туберкулезной инфекции и ее диссеминации. [79,135,168].

Более чем за 8-летний (2001-2008гг.) период в Федеральное агентство, регулирующее оборот лекарственных средств в США, было получено 48 сообщений о развитии злокачественных новообразований на фоне терапии ингибиторами ФНО, в том числе инфликсимабом в педиатрии. Преимущественно онкологические заболевания развивались у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (25 случаев), получавших, как правило, инфликсимаб в сочетании с такими иммуносупрессивными препаратами, как азатиоприн, глюкокортикоиды, 6-меркаптопурин, реже - метотрексат. Только 6 из 48 пациентов получали монотерапию ингибиторами ФНО. В 10 из 48 случаев развилась редкая и очень злокачественная гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (HSTCL). 9 из 10 детей находились на терапии инфликсимабом, 1 ребенок получал адалимумаб. Все дети с HSTCL страдали воспалительными заболеваниями кишечника. Количество зарегистрированных случаев

злокачественных новообразований на фоне терапии ингибиторами ФНО у детей превышает популяционные значения, однако, в настоящее время не сформулировано обоснованное заключение о прямой связи применения ГИБП с развитием онкологических заболеваний. [42,27,79,156].

Из всего вышеперечисленного можно сделать вывод о том, что использование инфликсимаба в детской практике, так же как и при РА, высокоэффективно, достоверно снижает активность суставного синдрома, и показатели лабораторной активности, улучшает качество жизни пациентов, характеризуется благоприятным соотношением “польза-риск” при рефрактерных вариантах ЮИА. Эффективность инфликсимаба выше при лечении пациентов с суставным вариантом ЮИА чем с системным вариантом [3,33,38,114,119,123]. Назначение инфликсимаба при раннем артрите, прогнозтически благоприятнее аналогичного назначения при позднем артрите [96,122,158]. Отсутствие официальных показаний к использованию инфликсимаба у детей с ЮИА, относительно частое развитие нежелательных побочных реакций, а также появление ряда других ГИБП, более безопасных и получивших официальное разрешение для использования у детей, ограничивает возможность применения инфликсимаба в детской ревматологической практике.

1.6.