ГЛАВА 4.1. Сравнение эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта) у детей с системным вариантом ЮИА.

В подгруппу с системным вариантом ЮИА вошли 38 детей. В ходе работы рассмотрено 44 клинических случая применения ГИБП. В связи с развитием вторичной неэффективности инфликсимаба 5 детей были переведены из группы инфликсимаба в группу этанерцепта, 1 ребенок - в группу абатацепта, где была продолжена оценка эффективности и безопасности ГИБП (рисунок 4.1.1).

Рисунок №4.1.1. Распределение пациентов в исследовании в зависимости от используемого ГИБП.

Этанерцепт 5 детей Инфликсимаб 1 ребенок Абатацепт

16 детей ◄------------ 20 детей ► 8 детей

Группы инфликсимаба и этанерцепта были сопоставимы по количеству изучаемых клинических случаев. Количество детей с системным вариантом ЮИА, получающих абатацепт, было значительно меньше, чем в других группах. Это связано в первую очередь с отсутствием на момент инициации накопленного клинического опыта применения абатацепта у детей с системным вариантом ЮИА, c отсутствием рекомендаций для лечения данного варианта ЮИА абатацептом, а в дальнейшем, с появления препарата тоцилизумаб в арсенале врача-ревматолога.

Все дети в изучаемых группах были в основном сопоставимы по возрасту, дебюту заболевания, длительности течения ЮИА до инициации ГИБП. В группе абатацепта, по сравнению с остальными группами, отмечалось значительное численное преобладание девочек над мальчиками (7:1) (таблица 4.1.1).

Таблица № 4.1.1. Сравнительная характеристика пациентов, включенных в

исследование с системным вариантом ЮИА.

** р=0,001, * р0,001

Все дети до назначения ГИБП получали массивную базисную иммуносупрессивную терапию 2-мя и более препаратами.

У всех детей в трех группах в дебюте и/или в развернутый период заболевания отмечались внесуставные проявления заболевания в виде лихорадки,

сыпи, гепатомегалии, спленомегалии, лимфаденопатии, реже, перикардита. На момент инициации ГИБП в группе инфликсимаба, у всех детей отмечались те или иные внесуставные проявления ЮИА, у 20% даже наблюдался миоперикардит. В группе этанерцепта количество детей с внесуставными проявлениями на момент инициации ГИБП было достоверно ниже (р0,05) (таблица 4.1.3, рисунок 4.1.2).

Таблица № 4.1.3. Сравнение эффективности ГИБП через 6 месяцев от

инициации терапии у детей с системным вариантом ЮИА.

Рисунок №4.1.2 Оценка эффективности ГИБП через 6 месяцев от инициации терапии у детей с системным вариантом ЮИА.

Индекс приверженности к терапии в группе инфликсимаба был равен 0,95 (одна девочка выбыла из исследования в связи с развитием анафилактической реакции на 5-ое введение препарата), в то время как в группах этанерцепта и инфликсимаба он оставался равен 1. Таким образом, значения индекс LUNDEX в группе инфликсимаба к ACR pedi 0/30/50/70 были равны 0,50/0,90/0,45/0,10, в группе этанерцепта и абатацепта соответствовали результатам ACR pedi. Полученные данные существенно не повлияли на интерпретацию результатов шестимесячного лечения ГИБП.

Через 12 месяцев от начала терапии все дети в изучаемых группах достигли как минимум 30% улучшения по критериям ACR pedi. В свою очередь, 50% улучшение чаше было зарегистрировано в группах этанерцепта и абатацепта по сравнению с инфликсимабом (p= 0,166, p= 0,202 соответственно). ACR pedi70 так же был получен у большего количества детей в группах этанерцепта и абатацепта (р>0,05) (таблица 4.1.4, рисунок 4.1.3).

Таблица № 4.1.4. Сравнение эффективности ГИБП через 12 месяцев от начала терапии у детей с системным вариантом ЮИА.

Рисунок № 4.1.3.

Через 12 месяцев от начала исследования приверженность к терапии в группе абатацепта была равна 1. В группе инфликсимаба этот показатель был выше - 0,9, по сравнению с группой этанерцепта - 0,75, несмотря на более низкую эффективность инфликсимаба. Это связано с тем, что после 6 месяцев от начала терапии этанерцептом, четверо детей с низкой эффективностью были переведены на терапию тоцилизумабом. Ранее эти пациенты с классическим системным вариантом ЮИА оказались «неответчиками» на терапию инфликсимабом. В свою очередь, пациенты из группы инфликсимаба, с низким ответом на терапию через 12 месяцев от инициации, не имели возможности перехода на другую генно­инженерную терапию, по причине отсутствия иных ГИБП. В связи с этим, была произведена попытка эскалации дозы инфликсимаба без отмены препарата. Учитывая все вышесказанное, мы не может связывать величину коэффициента приверженности к терапии исключительно с эффективностью и безопасностью того или иного препарата в данном конкретном случае. По этим же причинам, сравнение индексов LUNDEX так же будет не совсем корректным. Однако, при использовании данного индекса, выявлено статистически достоверная разница в частоте встречаемости 50% улучшения между группами инфликсимаба и абатацепта (р=0,001). Так же, в группе абатацепта достоверно чаще был получен 80% ответ по критериям ACR pedi по сравнению с группами этанерцепта и инфликсимаба (р=0,001) (таблица 4.1.5, рисунок 4.1.4).

Таблица № 4.1.5. Показатели индексов LUNDEX у детей с системным

вариантом ЮИА на фоне терапии ГИБП через 12 месяцев от инициации.

Рисунок № 4.1.4.

К 18 месяцам от начала терапии оценить эффективность и безопасность ГИБП удалось только у 27 пациентов. Остальные 17 выбыли из исследования на разных сроках, как правило, по причине неэффективности проводимой терапии .

При сравнении эффективности терапии по критериям ACR pedi 50, достоверных различий между группами получено не было. Однако, при сравнении частоты встречаемости 70% улучшения, более высокую эффективность показал абатацепт (p>0,05). В этой группе детей ACR pedi 70 зарегистрирован у 80% детей. В свою очередь, ремиссии заболевания не удалось достичь ни одному ребенку, среди тех, кто находился на терапии абатацептом.

В группе этанерцепта хороший ответ на терапию (ACR pedi 70) был получен у 55,6% детей, у 33% зафиксировано развитие стойкой клинико­лабораторной медикаментозной ремиссии.

Менее значимым оказался ответ на терапию инфликсимабом. К 18 месяцам от начала терапии, несмотря на эскалацию дозы препарата, только у 38,5% детей было получено 70% улучшение по критериям ACR pedi, что существенно отличается от результатов в других группах. Однако, так же как в группе этанерцепта, у 30,8% детей, к этому сроку, была получена стойкая медикаментозная клинико-лабораторная ремиссия (таблица 4.1.6, рисунок 4.1.5).

Статистически достоверной разницы в эффективности, по критериям ACR pedi, между исследуемыми группами, через 18 месяцев от инициации ГИБП, получено не было(р>0,05).

Таблица № 4.1.6. Сравнение эффективности ГИБП по критериям ACR pedi через 18 месяцев от инициации у детей с системным вариантом ЮИА.

Рисунок № 4.1.5.

через 18 месяцев от инициации у детей с системным вариантом ЮИА.

Коэффициент приверженности к терапии через 18 месяцев для инфликсимаба составил 0,72, для этанерцепта - 0,56, для абатацепта - 0,714. Показатели индекса LUNDEX представлены в таблице №4.1.7 и на рисунке 4.1.6.

Таблица № 4.1.7. Показатели индексов LUNDEX у детей с системным

вариантом ЮИА на фоне терапии ГИБП через 18 месяцев от инициации.

Рисунок № 4.1.6. Показатели индексов LUNDEX у детей с системным

вариантом ЮИА на фоне терапии ГИБП через 18 месяцев от инициации.

При сравнении эффективности терапии ГИБП с учетом коэффициента приверженности к терапии, посредством индекса LUNDEX, через 18 месяцев от начала исследования, достоверных различий в изучаемых группах так же получено не было (p>0,05). Прослеживается тенденция большей эффективности абатацепта. Однако, в группу абатацепта, изначально были включены дети с меньшей активностью заболевания, без внесуставных проявлений на момент инициации, в отличие от остальных групп, что не могло не отразиться на

полученных результатах.

На фоне терапии ГИБП у части детей удалось отменить те или иные базисные противоревматические препараты, снизить дозу метилпреднозолона per os. Так, к году терапии, в группе инфликсимаба удалось снизить среднесуточную дозировку ГК per osпо преднизолону с 6,2 ± 3,6 (6,0) мг до 3,08 ±2,4 (2,9) мг, в группе этанерцепта - с 5,6 ± 2,3 (5,2) мг до 3,0 ±1,5 (3,0) мг. В группе абатацепта, к 18 месяцам от инициации, только одна девочка продолжала получать преднизолон per osв среднесуточной дозировке 0,05 мг/кг. Так же, во всех группах наблюдения, на фоне терапии ГИБП, удалось значительно снизить частоту проведения внутрисуставных пункций с введением ГК

В таблице № 4.1.8 представлены сводные данные по профилю безопасности ГИБП у детей с системным вариантом ЮИА. Наибольшим профилем безопасности по результатам проведенного исследования обладали этанерцепт и абатацепт. При их длительном использовании не было зарегистрировано развитие серьезных нежелательных явлений. Однако, на фоне терапии этанерцепта, через 8 месяцев от инициации, у одного ребенка был впервые выявлен двусторонний ревматоидный увеит. Хуже ситуация обстояла с инфликсимабом. Нежелательные явления на введение препарата инфликсимаб заключались в развитии инфузионных реакций у 5 из 20 пациентов (20%) в виде сосудистых реакций, цианоза, затруднения дыхания, тошноты. У одного ребенка инфузионная реакция стала причиной отмены препарата. Еще у одной девочки на первые введения препарата появлялись аллергические высыпания на коже. Среди других нежелательных явлений наиболее серьезным стало развитие первичного туберкулезного комплекса с локализацией очага в верхней доле левого легкого, который был выявлен у пациентки на 3-м году успешного применения инфликсимаба. У 2-х больных, получающих терапию инфликсимабом, зафиксирована инфекция, вызванная вирусом Herpes Zoster.

Таблица № 4.1.8. Нежелательные явления на фоне терапии ГИБП у детей с

системным вариантом ЮИА.

Первичный туберкулезный

комплекс на 3-ем году 1 (отмена

терапии ГИБП препарата)

Исходя из вышеперечисленного можно сделать вывод о том, что инфликсимаб обладает более низким профилем безопасности по сравнению с этанерцептом и абатацептом.

Проведенное исследование позволяет сделать вывод о том, что у детей с системным вариантом ЮИА терапия инфликсимабом и этанерцептом оказалась эффективной (>ACR pedi50) только у 50% детей, что является недостаточным для пациентов с данным вариантом заболевания. В группе детей абатацепта, при активности заболевания не более второй степени и при отсутствии системных проявлений ЮИА на момент инициации, терапия оказалась эффективной у 60% детей (ACR pedi 50,70).