Установление причин

В клинической медицине невозможно доказать причинно- следственный характер связи, полностью исключив все сомнения. Можно лишь с помощью эмпирических доказательств повысить уверенность до уровня, при котором причина может считаться до­казанной с точки зрения поставленных задач и целей.

Рис. 11.4. Пример модификации эффекта риск внезапной смерти при лечении тиазидными диу­ретиками по сравнению с бета-блокаторами изменяется под влиянием калийсберегающих диуре­тиков Отношение шансов увеличивается с повышением дозы тиазидных диуретиков, и это дает основание предположить, что безопаснее использовать бета-блокаторы Однако при дополни­тельном назначении калийсберегающих диуретиков риск внезапной смерти при использовании тиазидных диуретиков становится меньше, чем при лечении бета-блокаторами [SiscovickD S etal Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest N Engl J Med 1994, 330 1852 - 1857]

Связь и причина

Два фактора могут рассматриваться в качестве причины и следствия, если между ними имеется корреляция. Однако корре­ляция не всегда бывает обусловлена причинно-следственной свя­зью. На рис. 11.5 представлены другие виды связей, которые нуж­но исключать. Во-первых, следует выяснить, реально ли сущест­вует связь между предполагаемой причиной и следствием или же это просто артефакт вследствие систематической ошибки либо случайности.

Рис. 11.5. Связь и причина

шивающимся фактором) или прямая. Если вмешивающиеся фак­торы не обнаружены, то наличие причинной связи вполне воз­можно.

При этом не исключается, что в будущем может быть найден другой фактор, который окажется более непосредственной причи­ной. Например, в нескольких исследованиях отмечено, что жен­щины хуже, чем мужчины, переносят операцию аортокоронарно­го шунтирования; было сделано предположение, что послеопера­ционный прогноз связан с полом. В дальнейшем выяснилось, что не женский пол, а меньшая площадь поверхности тела - посколь­ку она коррелирует с диаметром коронарных артерий - является важной переменной, которая связана с развитием сердечной недо­статочности и смертью [9]. Таким образом, иногда факторы, преж­де считавшиеся причиной, при появлении новых сведений оказы­ваются связанными с заболеванием лишь опосредованно.

Методы изучения причин

При изучении причинно-следственных связей следует прида­вать большое значение методике исследования.

Надежное доказательство причинно-следственной связи воз­можно только путем тщательного проведения рандомизированно­го контролируемого испытания с соблюдением следующих усло­вий: 1) наличие достаточного числа больных; 2) применение трой­ного слепого метода; 3) тщательная стандартизация методов сбора

и анализа данных. Метод рандомизированного контролируемого испытания позволяет избежать различий между сопоставляемыми группами как по известным факторам, которые можно учесть и другими способами, так и по вмешивающимся факторам.

Рандомизированные контролируемые испытания обычно ис­пользуются для доказательства причинных связей при оценке ме­тодов лечения и профилактики. Однако, как указывалось в главе 6, с помощью таких испытаний редко удается изучать причины забо­леваний. Для этой цели служат обсервационные исследования.

В принципе, чем сильнее отличается методика исследования от рандомизированного испытания, тем меньше это исследование защищено от возможных систематических ошибок, и тем слабее до­казательство причинно-следственной связи. C этой точки зрения более предпочтительно правильно выполненное когортное иссле­дование, поскольку оно позволяет минимизировать систематичес­кие ошибки, возникающие вследствие отбора, измерений и влия­ния вмешивающихся факторов. Одномоментные исследования уязвимы, так как не обеспечивают непосредственных данных о по­следовательности событий. Истинные исследования распростра­ненности - одномоментные исследования целой популяции, защи­щают от систематической ошибки, возникающей при отборе, но подвержены систематическим ошибкам, обусловленным измере­нием и влиянием вмешивающихся факторов. Исследования слу- чай-контроль также подвержены систематической ошибке вслед­ствие отбора. Наиболее методически слабы исследования серий случаев, поскольку в них нет ни заранее определенной популяции, ни группы сравнения.

Эта иерархия доказательности исследований, основанная на степени их подверженности систематической ошибке, дает только приблизительный ориентир для выбора. В процессе выполнения каждого конкретного исследования его достоверность можно суще­ственно повысить или понизить независимо от типа исследования.

Популяционные исследования

До сих пор обсуждались методы доказательства причинно- следственных связей в ситуациях, когда воздействие и само забо­левание известны для каждого пациента, включенного в исследо­вание. При эпидемиологическом обследовании больших популя­ций факт воздействия известен только для групп, а не для кон­кретных членов этих популяций.

Исследования, в которых фактор риска характеризуется сред­ним воздействием на группу, называются исследованиями сово­купного риска(aggregate risk studies). Другое их название - эколо-

гические исследования(ecological studies), поскольку их задача - оценить влияние на людей факторов окружающей среды в целом.

Пример. Какие факторы связаны со смертностью от болезней сердца в развитых странах? St. Leger et al. [10] собрали данные о смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) в 18 развитых странах, чтобы изучить роль экономических факторов, медицин­ского обслуживания и особенностей питания. При этом неожидан­но выявилась отрицательная связь между смертностью от ИБС и потреблением вина (рис. 11.6).

На основании исследования была выдвинута гипотеза о том, что ал­коголь защищает от развития ИБС. Позднее проведенные исследо­вания на отдельных пациентах показали, что потребление алкоголя увеличивает содержание липопротеидов высокой плотности в сы­воротке, предохраняющих от развития сердечно-сосудистых забо­леваний.

Результаты исследований совокупного риска редко считаются окончательными. Главная проблема - это потенциальная система-

тическая ошибка, называемая экологической ошибкой(ecological fallacy): заболевшие лица в общей группе воздействия на самом деле могли и не испытывать влияния факторов риска. Кроме того, воздействие - не всегда единственная характеристика, которая от­личает участников группы воздействия от лиц группы, не подвер­гавшейся воздействию, т.е. не исключено влияние каких-то допол­нительных факторов. Таким образом, исследования совокупного риска наиболее полезны для выдвижения гипотез, которые долж­ны затем быть проверены в более строгом исследовании.

Исследования серий случаев во времени

Полученное в исследовании совокупного риска доказатель­ство того, что фактор действительно связан с эффектом, можно усилить, если проводить наблюдения более чем в двух временных точках (до и после воздействия) и в нескольких местах.

Пример. Было показано, что риск развития диареи, вызываемой Clostridium difficile, и псевдомембранозного энтероколита связан с приемом антибиотиков, в частности клиндамицина, ампициллина и цефалоспоринов. Повышение назначаемых доз клиндамицина при­вело в 1990 г. к эпидемии диареи в клинике (рис. 11.7) [И]. Меры по санитарному просвещению, контролю инфекции и гигиене помеще­ний не смогли остановить эпидемию. Заболевания прекратились после того как больные перестали принимать клиндамицин. Для дальнейшего уточнения этой связи авторы провели исследование случай-контроль, подтвердившее результаты исследования серий случаев во времени.

Исследования множественных серий случаев во времени можно проводить, изучая влияние возможной причины в несколь­ких группах в различные моменты времени. При этом проверяет­ся, вызывает ли предполагаемая причина изменения в разных группах. Регулярное возникновение эффекта вслед за воздействи­ем, происходившим в разные моменты времени и в разных местах, более надежно доказывает причинную роль изучаемого воздейст­вия, чем то же явление, выявленное однократно. В самом деле, трудно представить себе, чтобы какие-то посторонние факторы одинаково влияли на эффект изучаемого воздействия в разное время и в разных местах.

Рис. 11.7. Исследование серий случаев во времени для выявления связи между применением клиндамицина и развитием диареи, вызываемой Clostndium difficile [Pear S M ₁ Williamson TH ₁ Bettm KM et al Decrease in nosocomial Clostridium difficile-associated diarrhea by restricting clin­damycin use Ann Intern Med 1994, 120 272 - 277]

Пример, Из-за отсутствия рандомизированных контролируемых испытаний эффективность скрининга по выявлению рака шейки матки пришлось оценивать с помощью обсервационных исследова­ний.

Аргументы за и против

В 1965 г. английский статистик сэр Остин Брэдфорд Хилл [13] предложил набор признаков, на основании которых можно решить вопрос о том, является ли связь между болезнью и некото­

рым фактором среды причинно-следственной или только корре­ляционной. Эти критерии широко используются, иногда с неболь­шими изменениями (табл. 11.1). Мы кратко прокомментируем от­дельные критерии. Не все они имеют одинаковое значение для ре­шения вопроса о причине.

Временное соотношение между причиной и эффектом

Разумеется, причина должна предшествовать следствию. Этот принцип кажется очевидным, но его недооценивают при ин­терпретации большинства одномоментных исследований, в кото­рых оценку предполагаемой причины и следствия производят в один и тот же момент. Иногда делают допущение, что одно явле­ние предшествует другому, тогда как на самом деле это не установ­лено. В ряде случаев бывает трудно определить последователь­ность событий.

Пример. Давно замечено, что при избыточной массе тела риск смерти, особенно от сердечно-сосудистых заболеваний, выше, чем при нормальной массе. Исходя из этого, разумно допустить, что снижение массы тела окажет профилактическое действие у боль­ных с ожирением. Однако в нескольких когортных исследованиях обнаружено увеличение смертности среди лиц, терявших массу те­ла, даже если до этого они не болели. Эти тревожные наблюдения

Таблица 11.1

Доказательства наличия причинно-следственной связи*

можно объяснить, предположив, что снижение массы тела было до­клиническим проявлением смертельного заболевания [14]. В этом случае смертельное заболевание предшествует и вызывает сниже­ние массы тела, а не наоборот. (Для того чтобы исключить эту воз­можность, нужно знать, было ли похудание преднамеренным.)

Причина должна обязательно предшествовать клиническому эффекту, поэтому нарушение такой последовательности служит сильным аргументом против возможной причинно-следственной связи. Тем не менее само по себе наличие соответствующей после­довательности событий во времени - слабое доказательство.

Сила связи

Сильная связь между предполагаемой причиной и эффектом, которая выражается высоким относительным или абсолютным риском, свидетельствует о существовании причинной связи более надежно, чем слабая связь. Как было показано во многих проспек­тивных исследованиях, заболеваемость раком легких среди куря­щих в 4 - 16 раз выше, чем среди некурящих, тогда как относи­тельный риск развития рака почки, что следует из тех же исследо­ваний, невелик (1,1 - 1,6) [15]. Следовательно, связь между куре­нием и развитием рака легкого гораздо сильнее, чем между куре­нием и развитием рака почки.

Аналогичным образом относительный риск выявления ви­русного гепатита В при гепатоцеллюлярной карциноме, равный почти 300, оставляет мало сомнений в том, что вирус. - причина рака печени [16]. Иногда высокий относительный риск является следствием систематической ошибки. Однако нераспознанная си­стематическая ошибка чаще приводит к уменьшению, а не к уве­личению относительного риска.

Зависимость эффекта от дозы

Зависимость эффекта от дозы означает, что количественные изменения предполагаемой причины сопровождаются количест­венными изменениями результата. Наличие такой зависимости служит аргументом в пользу существования причиннр-следствен- ной связи. На рис. 11.8 показана четкая зависимость эффекта от дозы при соотнесении уровня смертности от рака легких (эффект) с числом выкуриваемых сигарет (доза).

Хотя зависимость эффекта от дозы убедительно свидетельст­вует в пользу причинно-следственной связи, особенно в сочета­нии с высокими значениями относительного или абсолютного ри­ска, все это не исключает влияния каких-то вмешивающихся фак­торов.

Выкуриваемые сигареты, число в день

Рис. 11.8. Пример зависимости эффекта от дозы смертность от рака легких у врачей-мужчин в за­висимости от числа выкуриваемых в день сигарет [Doll R , Petro R Mortality in relation to smoking 20 years' observations on male British doctors Br Med J 1976, 2 1525-1536]

Пример. Представители табачной промышленности утверждают, что сильная связь между курением и заболеваемостью раком легко­го, а также зависимость эффекта от дозы обусловлены влиянием не­ких вмешивающихся факторов. Их аргумент таков: некоторая неиз­вестная переменная (вмешивающийся фактор) служит причиной никотиновой зависимости и одновременно увеличивает риск забо­левания раком легкого. Чем в большей степени присутствует этот фактор, тем чаще курение сочетается с заболеванием раком легкого, отсюда - зависимость эффекта от дозы. Теоретически такой аргу­мент может объяснять наблюдаемую связь между курением и раз­витием рака легкого, однако природа вмешивающегося фактора со­вершенно непонятна. Без рандомизированного контролируемого испытания (в котором лица с вмешивающимся фактором будут одинаково распределены между группами курящих и некурящих) доводы о влиянии вмешивающегося фактора трудно полностью оп­ровергнуть.

Обратимость связи

Вероятность того, что фактор является причиной заболева­ния, возрастает, если при устранении этого фактора риск развития заболевания уменьшается, т.е. связь между предполагаемой при­чиной и следствием обратима. На рис. 11.9 показано, что у отка­завшихся от курения уменьшается вероятность заболеть раком легкого.

Обратимость связи - сильное, но не бесспорное доказатель­ство ее причинно-следственного характера, поскольку и обрати­мость может объясняться влиянием вмешивающихся факторов. Например, можно предположить (хотя это маловероятно), что люди, желающие бросить курить, имеют меньший уровень некое­го неидентифицированного фактора, чем те, кто продолжают ку­рение (см. рис. 11.9).

Устойчивость эффекта

Когда несколько исследований, выполненных в разное время, в разных условиях и с различными больными приводят к одному и тому же заключению, доказательство причинного характера свя­зи усиливается. Эффективность скрининга на колоректальный рак была доказана после того, как профилактическое значение скрининга подтвердилось в рандомизированном контролируемом испытании по применению анализа кала на скрытую кровь [17], и в исследовании случай-контроль с проведением сигмоскопии [18]. Особенно убедительным подтверждением причинной связи служит получение одинакового результата разными методами, по­скольку в исследованиях с одинаковой методикой возможна одна и та же ошибка.

Однако разные исследования часто дают противоречивые ре­зультаты. Отсутствие постоянства эффекта необязательно пере­черкивает результаты конкретного исследования. Одно хорошо выполненное исследование может перевесить несколько плохих.

Биологическое правдоподобие

При оценке причинно-следственных отношений важно учи­тывать, насколько совместима выявляемая связь с современными знаниями о патогенезе. Если у нас нет никаких объяснений меха­низма возникновения такой связи, то мы сомневаемся в ее реаль­ности, и часто этот скептицизм справедлив. Например, в начале 80-х годов для лечения рака был предложен препарат Амигдалин. Однако ученые не могли представить себе биологический меха­низм противоопухолевого действия экстракта абрикосовых косто­чек, химическое строение которого весьма отлично от строения известных соединений с противоопухолевой активностью. Чтобы разрешить эту проблему, было проведено рандомизированное контролируемое испытание, в котором было показано, что данное вещество неэффективно против изученных форм рака [19].

Важно помнить, что представление о биологическом правдо­подобии зависит от уровня знаний в данное время. В прошлом ве­ке, во времена Мейгса, инфекционная природа заболеваний каза­лась нереальной. В наше время нетрудно согласиться с наблюде­ниями Холмса, поскольку известен биологически правдоподоб­ный механизм возникновения послеродового сепсиса вследствие стрептококковой инфекции. C другой стороны, по-прежнему не­ясен механизм анестезирующего эффекта иглоукалывания. Мно­гие ученые на Западе считают биологически неправдоподобным, что втыкание в тело иголок и их вращение должно снимать боль, а потому не верят в эффективность акупунктуры.

Итак, биологическое правдоподобие результата усиливает доводы о причинно-следственном характере связи. Если же оно отсутствует, нужно пытаться найти другой способ доказательства причинности связи. Если это другое доказательство окажется до­статочно сильным, то отсутствие биологического правдоподобия укажет скорее на ограниченность современных знаний, чем на то, что изучаемый фактор не является причиной.

Специфичность

Специфичность (одна причина - один эффект) чаще имеет место при острых инфекционных болезнях (полиомиелит, столб­няк) и врожденных нарушениях обмена веществ (подагра, охро- ноз, семейная гиперхолестеринемия). Как уже отмечалось, при

хронических болезнях часто существует множество причин одно­го и того же заболевания. И наоборот, одна и та же причина при­водит к возникновению многих заболеваний. Развитию рака лег­кого способствуют курение, асбестоз, ионизирующее излучение. Вследствие курения развиваются не только рак легкого, но также бронхит, язвенная болезнь, пародонтоз. Выявление специфичес­кого действия - сильный аргумент в пользу причинно-следствен­ной связи. Однако отсутствие специфичности - слабый аргумент против нее.

Аналогия

Доказательство причинно-следственной связи усиливается при наличии аналогичных примеров для точно установленных причин. Если известно, что медленная вирусная инфекция может вызвать хроническое дегенеративное заболевание центральной нервной системы (подострый склерозирующий панэнцефалит), то по аналогии легче допустить, что другой вирус может вызвать де­генерацию иммунной системы (синдром приобретенного иммуно­дефицита). Но вообще-то аналогия - слабый аргумент в пользу причины.