ГЛАВА 7 СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД К ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ РОЛИ СОЧЕТАННЫХ ИНФЕКЦИЙ В РАЗВИТИИ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА (НА МОДЕЛИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ)

На протяжении всего периода становления эпидемиологии как науки об эпидемическом процессе последний в основном рассматривался как ряд связанных и вытекающих друг из друга эпидемических очагов [1].

Интенсивное развитие в 50-х годах прошлого века биолога­ми и философами проблемы уровней организации живых систем способствовало проникновению этих идей и в медицину. В этом плане, академиком В.Д. Беляковым в 1981 г. была опубликована статья «Структурно-системный подход в медицине: уровни орга­низации жизни и их отражение в медицинской теории и органи­зации медицинской науки». В ней было дано обоснование диф­ференциации медицинских наук в соответствии с изучаемыми уровнями организации живого и показано, что эпидемиология рассматривает проблемы здоровья на популяционном уровне. Представленная в последующем В.Д. Беляковым с соавт. [2] тео­рия саморегуляции паразитарных систем, обосновывала тот факт, что ЭП представляет собой взаимодействие популяций паразита и хозяина, а принцип саморегуляции, универсальный для всех уров­ней организации живого (как, впрочем, и для всех процессов и яв­лений в мире), присущ и эпидемическому процессу. Различными биологическими и медицинскими науками ранее были изучены механизмы саморегуляции на организменном и суборганизменном уровнях. Новым в современной и теоретической эпидемиологии стала расшифровка В.Д. Беляковым природы внутренней регуля­ции ЭП на основе познания эволюционно выработанных и закре­

пленных в генофонде популяций механизмов, их взаимообуслов­ленной изменчивости в процессе взаимодействия. Этому способ­ствовало формирование молекулярной эпидемиологии, которая на суборганизменном уровне развития живого изучает молекулярные механизмы эпидемического распространения возбудителей, их сохранения в межэпидемический период и разрабатывает методы слежения за этими взаимосвязанными процессами.

В определенной степени развил и дополнил этот подход академик Б.Л. Черкасский, разработавший социально-экологи­ческую концепцию ЭП - концепцию о социальной сущности ЭП как целой организованной многоуровневой системы, обеспечива­ющей существование, воспроизводство и распространение пара­зитических видов микроорганизмов в человеческом обществе. В этой системе в роли центрального внутреннего регулятора Б.Л. Черкасский видел социальную подсистему [3].

При всей значимости указанных теорий в плане познания та­кого сложного явления, как ЭП они, тем не менее, не учитывали, что филогенез всех возбудителей инфекционных болезней прохо­дил в условиях тесного и избирательного взаимодействия отдель­ных видов. В организме хозяина и во внешней среде микроорга­низмы сформировали различные биоценозы, постоянно подверга­ясь в них влиянию абиотических и биотических факторов [4-6] . Сложившиеся взаимоотношения между сочленами биоценоза мо­гут быть и интеграционными, и конкурентными, что, несомненно, сказывается на проявлениях ЭП.

На основании разработанной еще в 30-х годах прошлого века теории Е.Н. Павловского о паразитоценозах [7] и вышеуказанного системного подхода нами сформулирована концепция интеграци­онно-конкурентного развития ЭП, в которой учитывались взаи­мосвязи не только на разных уровнях организации живой мате­рии, но и между организмами, формирующими соответствующий биоценоз (паразитоценоз) [8]. Тем самым было обосновано поло­жение, что саморегуляция происходит не только внутри отдельно взятой паразитарной системы, но и в рамках формируемых ми­кроорганизмами паразито- или биоценозов. Такой подход, разви- 160

вая вышеуказанные теории эпидемиологии, заставлял задуматься над тем, где и как происходят процессы взаимодействия разного вида микроорганизмов. В этом плане нас привлекла точка зрения А.А. Селиванова, обратившего внимание на проблему смешанных инфекций и считавшего, что их возникновение следует рассматри­вать не только как случайно возникшие ассоциации, но и с меж­видовых экологических позиций [9].

Сочетанная инфекция (синонимы: микст-инфекция, сме­шанная инфекция, ассоциированная инфекция, сателлитная ин­фекция) - инфекция, вызываемая двумя или несколькими вида­ми микроорганизмов. Это могут быть вирусы, простейшие, гри­бы, бактерии, спирохеты, микоплазмы, риккетсии, хламидии. По мнению В.И Покровского [10], о смешанной инфекции следует говорить в том случае, когда инфекционный процесс, вызванный вначале одним возбудителем, в дальнейшем на разных этапах (или одновременно с началом первого) может ассоциироваться с инфекционным процессом иной этиологии. Возможны следую­щие основные исходы взаимодействия двух и более возбудителей в процессе смешанных инфекций: 1) независимое размножение; 2) экзальтация - усиление размножения одного или всех ассоциан- тов; 3) интерференция - подавление размножения одного или всех ассоциантов; 4) комплементация - специфическая зависимость размножения одного ассоцианта от другого. Последнее особенно широко распространено в ассоциациях онкогенных вирусов [11]. Важно подчеркнуть, что жизненной стратегией вирусов является стремление к выживанию и репликации, что обеспечивается мо­дификацией иммунной системы человека, высоким уровнем му­таций (появление квазивидов). Возможно, комбинация вирусов в одном организме способствует реализации этих процессов [12].

В характеристике сочетанной инфекции важное значение имеет порядок заражения: одновременное (коинфекция) или по­следовательное (суперинфекция). При смешанных инфекциях, когда в организме человека развиваются одновременно несколь­ко возбудителей, усложняется механизм взаимосвязи различных 161

патологических процессов, что чрезвычайно затрудняет своев­ременную диагностику, этиологическую расшифровку и выбор оптимальных методов терапии [11, 13]. Разработка проблемы смешанных инфекций, включающая выяснение взаимодействий возбудителей в микробных ассоциациях, в том числе бактериаль­но-бактериальных (внутривидовых, межвидовых, межродовых и т.д.), бактериально-вирусных, вирусных-вирусных, бактериаль­ных и вирусных с простейшими и другими возбудителями, из­учение патогенеза и механизмов иммунитета, разработку средств диагностики, иммунопрофилактики, терапии, факторов риска и роли в развитии эпидемического процесса имеет самостоятельное теоретическое и практическое значение.

Гепатитные микст-инфекции относятся к малоизученной об­ласти гепатологии, поскольку дали о себе знать лишь в послед­нее десятилетие благодаря расширению диагностических воз­можностей. К сожалению, мы еще очень мало знаем о проблеме взаимоотношений между вирусами вообще и гепатотропными в частности. Так, на данный момент выявлено девять доказанных и потенциальных возбудителей вирусных гепатитов [14]. Общие эпидемиологические закономерности благоприятствуют сочета­нию различных вирусов у одного инфицированного, а число воз­можных сочетаний превышает 5000. Сочетанная инфекция клини­чески значимыми гепатотропными вирусами в различных формах встречается не менее чем у 3 % белого населения.

Ведущие позиции в структуре вирусных гепатитов в совре­менный период занимает микст-гепатит В+С [15]. В настоящее время установлено, что смешанная инфекция гепатитов В и С до­статочно широко распространена среди населения России и имела тенденцию к росту в конце 90-х - начале 2000-х годов. В частно­сти, во Владивостоке в 1999 г. зарегистрирован эксплозивный ее подъем с максимумом в 2000 и 2001 гг. и столь же стремительный спад с 2002 г. Самый высокий уровень заболеваемости сочетан­ными формами В+С (16,7 на 100 тыс.) был отмечен в 2001 г. [15]. В РФ в 2002 г. сочетанной инфекцией было обусловлено 17 % всех случаев острых вирусных гепатитов, из них 68 % составила инфекция HBV/HCV. Существенную роль играет совершенство­вание лабораторной диагностики вирусных гепатитов. Так, при- 162

мерно у 10-20 % больных, инфицированных вирусом гепатита B (ГВ), выявляется вирус гепатита C (ГС), а у пациентов с наличием anti-HCV, в 2-10 % случаев обнаруживаются маркеры ГВ [16, 17].

При хронической сочетанной инфекции ГС и ГВ редко мож­но обнаружить сразу два исследуемых вирусных генома. При этом имеют место как ситуации взаимного ингибирования двух гено­мов, проявляющиеся впоследствии изолированным доминирова­нием одного из них, так и единичные случаи, когда оба маркера вирусной репликации (HBV-ДНК и HCV-PHK) перестают опреде­ляться.

В инфектологии сложилось представление, что любая со­четанная инфекция утяжеляет течение инфекционного процесса. Между тем при анализе особенностей течения острого микст-ге- патита В+С было выявлено, что в целом клиническая характери­стика острой фазы болезни сходна с таковой при моноинфекциях ОГВ и ОГС . Установлено, что при микст-гепатите В+С в отличие от ОГВ исход болезни не зависел от тяжести течения, а частота хронизации и активность инфекционного процесса меньше при остром микст-гепатите, чем при моноинфекциях. Кроме того, при остром микст-гепатите HbeAg регистрировался реже чем в группе больных ОГВ. Закономерность этих результатов подтверждалась данными сравнительной индикации HBV-ДНК, которая чаще об­наруживалась в группе больных ОГВ, чем среди больных острым микст-гепатитом. У больных острым микст-гепатитом В+С дли­тельность циркуляции маркеров HBV была достоверно меньше, чем при моноинфекции ОГВ. Частота обнаружения HCV-РНК также была выше при моноинфекции ОГС, чем при смешанной инфекции [19].

Вместе с тем имеются данные, свидетельствующие о куму­лирующем эффекте при инфицировании двумя гепатотропными вирусами, приводящем к более быстрому прогрессированию по сравнению с моноинфекцией патологического процесса в пече­ни [20, 21]. Так, в последние годы отмечается снижение уровня заболеваемости гепатитом А (ГА) моноинфекции и одновремен­ный рост ГА-микст-инфекции (ГА+ГВ, ГА+ГС и ГА+ГВ+ГС).

Коинфекция HGV с вирусами гепатитов А, В, С и D выявля­ется значительно чаще, чем моноинфекция. Частота обнаружения РНК HGV у больных острым гепатитом А составила 2,9-25 %, ОГВ - 19-32 %, ОГС - 20-48,3 %. РНК HGV обнаруживали у 8-16 % больных ХГВ, у 5,6-21 % ХГС, у 58 % хроническим гепа­титом B+D. Однако отличий клинических проявлений (в том числе по частоте хронизации и исходу заболевания), биохимических па­раметров, тяжести гистологических изменений печени у больных с HBV и/или HCV по сравнению с HBV+HGV и/или HCV+HGV не выявлено. Большинство проведенных исследований свидетельст­вуют об отсутствии различий в клиническом течении заболевания, биохимических показателях и степени гистологических измене­ний печени как в случае моноинфекции HCV, так и в сочетании с HGV. Вместе с тем имеются данные о более высокой активности АлАТ в группе HCV+HGV, чем у пациентов с HCV и более выра­женном повреждении желчных протоков, перивенулярном и пери­целлюлярном фиброзе у коинфицированных больных [22].

Сочетанная инфекция HBV, HCV и/или HDV является глав­ной причиной фульминантного течения гепатита вирусной этиоло­гии. До 70 % фульминантных форм ОВГ обусловлено сочетанной инфекцией вирусами гепатита, в значительной части - коинфек- 164

цией. С суперинфекцией HCV связано 10-20 % фульминантных форм гепатита у носителей HBsAg. На долю HBV/HDV ко(супер) инфеции приходится до 50 % всех причин острой печеночной недостаточности [23]. Поверхностный антиген является оболоч­кой HDAg, и, следовательно, инфекция HDV зависит от HBV. Репликация HDV происходит независимо от HBV, но частицы HDV не формируются, и HDV внутри пораженной печени не рас­пространяется в отсутствие HBsAg. Таким образом, теоретически гепатит D может иметь место без сопутствующей инфекции HBV, но убедительных клинических доказательств этого к настоящему времени не получено. Вместе с тем в сыворотке крови больных хроническим гепатитом может обнаруживаться РНК HDV и в от­сутствие ДНК HBV [23].

Приведенные материалы свидетельствуют о том, что то или иное течение инфекционного процесса микст-гепатитов зависит от общеизвестных факторов: вирулентности возбудителей, инфи­цирующей дозы и пути заражения, восприимчивости организма [24]. Поэтому, видимо, нередки и бессимптомные формы инфек­ции, которые, как правило, не диагностируются.

Некоторые вирусы, имеющие общие пути передачи с вируса­ми гепатита (ВИЧ-инфекция), также способны влиять на течение и клинические проявления последнего. В частности, одна треть смертных случаев у ВИЧ-инфицированных непосредственно или косвенно связана с болезнью печени [25]. Как показали исследова­ния J. Alexander [21], микст-инфекция гепатитов В и С с ВИЧ-ин­фекцией увеличивает риск быстрого прогрессирования гепатитов и гепатотоксичность антиретровиральной терапии, а смешанная инфекция HBV и ВИЧ способствует быстрой прогрессии фиброза печени и приводит к ускоренному развитию декомпенсированного цирроза печени.

Кроме того, риск передачи инфекций HBV, HCV и HDV вер­тикальным и половым путями увеличивается при наличии соче­танной инфекции с другими агентами, передающимися половым путем, особенно вирусом иммунодефицита человека. Передача HCV от матери плоду наблюдается в 15-36 % случаев при однов­ременном инфицировании ВИЧ и не более чем в 5 % случаев мо­ноинфекции HCV, что может быть связано с повышенной чувст- 165

вительностью организма к гепатотропным вирусам при иммуно­супрессивных состояниях [25].

Как показывает анализ представленных публикаций, приори­тет в изучении проблемы сочетанных инфекций принадлежит кли­ническим и вирусологическим исследованиям, тогда как эпидеми­ологические - весьма немногочисленны [26, 27]. В определенной степени это обусловлено отсутствием официальной регистрации микст-форм вирусных гепатитов. Вместе с тем в соответствии с системным подходом в изучении ЭП как сложной многоуровневой системы, можно думать, что процессы, протекающие на клеточ­ном и молекулярном уровнях (суборганизменный уровень ЭП), отражаются на проявлениях эпидемического, т.е. на популяцион­ном уровне. Поэтому именно эпидемиологи должны адекватно интегрировать и интерпретировать данные полученные при кли­нико-вирусологических исследованиях. В частности, коинфекция вирусами гепатитов В и С вследствие указанного выше взаимного ингибирующего влияния на их репликацию, видимо, отражается на манифестности инфекционного процесса и тем самым - на ди­намике заболеваемости [26].

Применение интеграционного метода при изучении эпиде­миологии ГВ и ГС в Приморском крае позволило нам установить, что при наличии одинаковых путей передачи и соответственно факторов, влияющих на интенсивность ЭП, уровень заболеваемо­сти ОГВ в крае оказался значительно выше, чем ОГС, и превышал средние показатели по РФ, тогда как ОГС существенно от него не отличался. В то же время уровень заболеваемости ХГС был на протяжении всех анализируемых лет выше, чем ХГВ, и тоже пре­вышал средние показатели заболеваемости по России, при том, что уровень заболеваемости ХГВ был с ней практически иденти­чен. Кроме того в ряде районов в 2000-2001 гг. отмечен подъем заболеваемости только ОГВ или ОГС. Более того выявлена обрат­ная корреляционная средней силы связь (r = -0,6, р 0,3) 1 Владивосток, Дальнереченск, Находка, Лесозаводский, Анучинский, Хорольский Наркомания/ОГВ, наркомания /ОГС, наркомания /ВИЧ 2 Арсеньев, Партизанск, Кировский, Надеждинский, Ольгинский, Хасанский и Спасский Наркомания/ОГВ, наркомания /ОГС 3 Артём,Кавалеровский,Красноармейский, Лазовский, Партизанский, Пожарский, Пограничный, Ханкайский, Чугуевский, Шкотовский Наркомания /ВИЧ 4 Михайловский Октябрьский Тернейский Уссурийский Черниговский Яковлевский Наркомания/ОГС, наркомания/ОГВ, наркомания/ОГВ, наркомания /ОГВ, наркомания /ОГВ, наркомания/ВИЧ

В первой группе была установлена прямая средней силы кор­реляционная связь между распространенностью всех указанных инфекций и заболеваемостью наркоманией; во второй - только между заболеваемостью ГВ, ГС и наркоманией; в третьей - только между распространенностью среди населения ВИЧ-инфекции и

наркоманией и в четвертой - между наркоманией и какой-нибудь одной из перечисленных нозоформ . К тому же, риск формирова­ния сочетанных инфекций, по-видимому, генетически детермини­рован (см. гл. 6).

Приведенные данные еще раз подчеркивают необходимость учитывать при оценке эпидемической ситуации и условий, спо­собствующих ее формированию, не только активность того или иного пути передачи, но и возможность реализации интеграцион­но-конкурентных взаимоотношений между микроорганизмами в формируемом ими биоценозе. Сопоставление полученных нами результатов эпидемиологических исследований с данными лите­ратуры позволяет прийти к заключению, что в основе реализации указанных взаимоотношений вирусов ГВ и ГС лежит способность к преимущественной репликации при заражении того или иного вируса. По-видимому, важная роль в этом принадлежит и иммун­ным механизмам, в частности цитокинам, способным активизи­ровать или тормозить репликацию вируса в организме человека [30]. Следует также заметить, что с эволюцинно-экологических позиций [31] существование в одной экологической нише разных видов считается невозможным. Несмотря на недостаточно четкую разработанность понятия «экологическая ниша», можно думать, что именно организм человека (более конкретно - клетки печени), а также население в целом и являются экологической нишей гепа- тотропных вирусов. Как мы полагаем, в формируемом ими био­ценозе (паразитоценозе) складываются соответствующие интегра­ционно-конкурентные взаимоотношения, ведущие к саморегуля­ции взаимодействующих популяций на этом уровне и тем самым способствующие их совместному сосуществованию. Это согласу­ется с правилом Гаузе [4] о принципе конкурентного исключения. В итоге приведенные материалы позволяют согласиться с мнени­ем А.А. Селиванова [9], что сочетанные инфекции не случайное явление. На наш взгляд - это фактор, способствующий саморе­гуляции микроорганизмов в формируемом ими биоценозе.

В заключение заметим, что углубленное изучение сочетан­ных инфекций только начинается. Несомненно, важное значение имеет исследование клеточного уровня взаимодействия паразита и хозяина, так как единственным местом обитания многих пато­

генных микроорганизмов является клетка хозяина (начиная от прокариотов и кончая человеком). «Здесь в своем жилище они эволюционно вырабатывали свои паразитические формы суще­ствования, включая такие биологические свойства, как элементы патогенности, агрессивности, инвазивности и др. Здесь развива­лись и внутривидовая борьба и синергизм и сателлизм и многое другое» [32]. Тем не менее принимая во внимание многоуровне­вый характер ЭП необходимы эпидемиологические исследования, позволяющие изучать отражение этих явлений на популяционном уровне. Инструментом для проведения таких фундаментальных исследований может служить интеграционный метод ^м. гл. 2).

Проблема сочетанных форм вирусных гепатитов требует проведения целенаправленных исследований на всех иерархиче­ских уровнях эпидемического процесса (суборганизменном, орга­низменном, популяционном) в целях разработки клинико-диагно­стических подходов и лечения этих заболеваний и совершенство­вания системы эпидемиологического надзора за ними.

Библиографический список

1. Громашевский Л.В. Общая эпидемиология. - М., 1949.

- 290 c.

2. Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Каминский Г.Д. и Тец В.В. Саморегуляция паразитарных систем. - М.: Медицина, 1987.

- 240 c.

3. Черкасский Б.Л. Системный подход в эпидемиологии.

- М.: Медицина, 1988. - 286 с.

4. Калина Г.П., Трухина Г.М., Гришин Т.Д. Многомерность ниш в законе Гаузе применительно к прокариотам и метод про­странственного разделения конкурирующих ассоциаций // Журн. микробиол. - 1989. - № 10. - С. 10-17.

5. Печуркин Н.С. Популяционная микробиология. - Ново­сибирск: Наука, 1978. - 278 c.

6. Селиванов А.А. Экология аденовирусов человека // Вестн. АМН СССР. - 1983. - № 5. - С. 40-43.

7. Павловский Е.Н. Общие проблемы паразитологии и зо­ологии. - М.: Изд-во АН СССР, 1961. - 120 с.

8. Яковлев А.А. Концепция интеграционно-конкурентно­го развития эпидемического процесса // Тихоокеан. мед. журн.

- 2006. - № 3. - С. 10-15.

9. Селиванов А.А. Инфекции смешанной этиологии - слу­чайность или экологическая закономерность? // Закономерности эпидемического процесса. Тр. Ин-та им. Пастера; 1983. - С. 47-49.

- Т 61.

10. Покровский В.И. Инфекционная заболеваемость в Рос­сии // Нов. мед. журн. - 1995. - № 1. - С. 3-4.

11. Белая О.Ф. Проблема смешанных инфекций и их диаг­ностика // Смешанные инфекции. - М., 1986. - С. 45-52.

12. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практич. руководство: пер. с англ.; под ред. 3.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. - М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 864 с.

13. Зиновьев А.С., Маренко В.Ф., Егорова Л.С. Некоторые итоги изучения патогенеза смешанных инфекций // Смешанные инфекции и инвазии. - Омск, 1981. - С. 4-13.

14. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, профилак­тика, диагностика). - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 с.

15. Яковлев А.А., Поздеева Е.С. Интеграционная эпиде­миология гепатитов В и С в Приморском крае. - Владивосток: Медицина ДВ, 2011. - 115 с.

16. Горбаков В.В., Хазанов А.И., Блохина Н.П. Естествен­ное течение сочетанных гепатитов В и С // Гепатология. - 2003.

- № 1. - С. 21-23.

17. Шкурко Т.В. Клинико-диагностические особенности сме­шанной HBV / HCV-инфекции у взрослых: автореф. дис.... канд. мед. наук. - СПб., 1998. - 22 с.

18. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: практич. руководство. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2001. - 350 c.

19. Соболевская О.Л. Особенности микст-гепатита В+С острого и хронического течения (клинико-серологические парал­лели // Нижегород. мед. журн. - 2002. - № 2. - С. 23-27.

20. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Мукомолов С.Л. Клинико­лабораторные и морфологические исследования при субклиниче­ских формах инфекции вирусами гепатита В и С у лиц молодого возраста // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол. и колопроктол. - 1996.

- № 4. - С. 174.

21. Alexander J., Kowdley K.V. Epidemiology of Hepatitis B - Clinical Implications // MedGenMed. - 2006. - № 8 (2). - Р. 13.

22. Быченко Д.В. Выявление и клиническая оценка HGV- инфекции у больных парентеральными вирусными гепатитами

- HBV, HCV и MV/HCV: автореф. дис.. канд. мед. наук. - М., 2002. - 22 с.

23. Сюткин В.Е. Сочетанная инфекция гепатотропными ви­русами // Рос. мед. журн. - 2004. - № 2. - С. 52-57.

24. Яфаев Р.Х. Некоторые нерешенные аспекты проблемы паразитизма // Журн. микробиол. - 2003. - № 5. - С. 96-101.

25. Swati G., Sarman S. Hepatitis B and C virus coinfections in human immunoficiency virus positive North Indian patients // Wld J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 42, N 12. - P. 6879-6883.

26. Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.Л., Левакова И.А. Ви­русные гепатиты сочетанной этиологии и новые задачи по контр­олю за этими инфекциями // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2000. - № 3. - С. 28-31.

27. Яковлев А.А., Поздеева Е.С. Семейкина Л.П. Теорети­ческие аспекты в изучении эпидемиологии сочетанных форм па­рентеральных вирусных гепатитов среди населения Приморского края // Вестн. Рос. воен.-мед. академии. - 2008. - № 2 (22) (прило­жение). - С. 419-420.

28. Лобзин, Ю.В. К.В. Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирус­ные гепатиты. - СПб.: Фолиант, 1999. - 104 с.

29. Лаптева Н.И., Яковлев А.А. Интеграционный подход к изучению многолетней динамики заболеваемости инфекциями с гемоконтактным механизмом передачи (ВИЧ, гепатиты В и С) в Республике Саха (Якутия) и эпидемиологической оценке факторов, ее детерминирующих // Якут, мед журн. - 2011. - № 3. - С. 58-61.

30. ВИЧ-инфекция, сочетанная с туберкулезом в Приморском крае: современные вопросы эпидемиологии, иммунопатогене­

за, диагностики и лечения / С.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр, А.А. Яковлев. - Владивосток: Дальнаука, 2009. - 166 с.

31. Шмальгаузен И.И. Пути и закономерности эволюцион­ного процесса: Избр. тр. - М.: Наука, 1983. - 238 с.

32. Бароян О.В., Портер Д.Р. Проблема смешанных инфек­ций // Международные и национальные аспекты современной эпи­демиологии и микробиологии. - М., 1975. - С. 152-191.