Пассивная иммунопрофилактика И ИММУНОТЕРАПИЯ

Экстренная профилактика инфекционных заболеваний может прово­диться специфическими (вакцины, анатоксины, бактериофаги) и неспе­цифическими (антимикробные препараты, пробиотики, интерферон, иммуностимуляторы) средствами.

Препараты для пассивной иммунопрофилактики И ИММУНОТЕРАПИИ

Для пассивной иммунопрофилактики используют сыворотки, имму­ноглобулины, плазму и моноклональные антитела.

Сыворотки

Иммунные сыворотки — очищенные от балластных белков и кон­центрированные препараты, содержащие готовые антитела. Их проверяют на апирогенность, безвредность и стерильность; затем титруют и ампули- руют. Хранят сыворотки до 2 лет при +2.. .+8 °С, замораживание недопус­тимо; качественная сыворотка — прозрачная или опалесцирующая жидкость желтоватого оттенка.

Сыворотки используют для получения иммуноглобулинов.

Классификации сывороток:

1. По специфичности:

а) нормальная — получают из пула донорской, плацентарной или абортной крови, она содержит высокие титры антител, в основном IgG;

б) иммунные — получают из крови:

- практически здоровых специально иммунизированных доноров;

- людей, проживающих на эндемических территориях (например, по клещевому энцефалиту, вирусным геморрагическим лихорадкам);

- переболевших людей (редко);

- гипериммунизированных животных, которым вводят нарастаю­щие дозы антигена для достижения максимального уровня специфических антител.

2. По способу получения:

а) гомологичные (аллогенные) — получают из крови людей, поэтому они менее реактогенны, дают меньше осложнений;

б) гетерологичные (ксеногенные) — получают из крови гиперимму- низированных животных. Для получения гетерологичных сывороток используют лошадей, так как они дают более высокий иммунный ответ, чем другие животные, а лошадиный белок менее анафилактогенный.

3. По объекту действия антител:

а) антитоксические (противодифтерийная, противостолбнячная, противоботулинистические, противогангренозные, противостафилокок- ковая, против змеиных ядов) — получают путем гипериммунизации ло­шадей, вначале анатоксинами, а после создания базового иммунитета — высокими дозами токсина для получения высоких титров антитоксиче­ских антител. Для снижения молекулярной массы и уменьшения частоты аллергических реакций антитоксические сыворотки обрабатывают проте­олитическими ферментами. Антитоксические сыворотки титруют в АЕ или МЕ — минимальное количество сыворотки, способное нейтрализо­вать определенное количество (обычно 100 DLM) токсина для животных определенного вида и определенной массы.

Механизмы действия антитоксических антител:

- прямая реакция антител с молекулярными сайтами, ответствен­ными за токсичность экзотоксина;

- взаимодействие антитоксина с рецепторными участками токсина, что препятствует фиксации токсина на рецепторах клеток-мишеней;

- образование иммунного комплекса и его фагоцитоз, что ограничи­вает проникновение токсина в ткань;

б) антимикробные — могут быть гомологичные или гетерологичные; среди них различают вируснейтрализующие (корь, грипп, бешенст­во, клещевой энцефалит, ВГА) и антибактериальные (коклюш,

лептоспироз, чума, сибирская язва, стрептококковые, стафилококковые и синегнойные инфекции).

Антимикробные сыворотки не титруются. Их лечебная доза опреде­ляется по объему, улучшающему состояние здоровья больного, и зависит от тяжести заболевания и возраста больного. В настоящее время антибак­териальные сыворотки используются редко, более распространена анти- биотикотерапия бактериальных инфекций.

4. По назначению:

а) лечебно-профилактические — используют для экстренного созда­ния пассивного иммунитета:

- при серотерапии — основном методе лечения инфекций, в па­тогенезе которых первостепенное значение играют экзотоксины (дифте­рия, ботулизм, столбняк) и для лечения отравлений ядами.

- при серопрофилактике инфекционных заболеваний у кон­тактных лиц. Особенно важно своевременное проведение пассивной иммунопрофилактики у лиц с ослабленным видовым иммунитетом (бел­ковое голодание, курс лечения стероидами), а также у детей раннего воз­раста, особенно недоношенных и с врожденными иммунодефицитами;

б) диагностические — получают путем гипериммунизации кроликов, используют для определения инфекционных и соматических антигенов в серологических реакциях.

5. По способу введения:

- для внутримышечного введения (в верхненаружный квадрант ягодицы);

- для внутривенного введения.

Препараты иммуноглобулинов (у-глобулинов)

Активные в иммунном отношении у-глобулиновые фракции иммун­ных сывороток или плазмы, содержащие специфические антитела. у-Глобулиновая фракция составляет не менее 97 % общего белка, основ­ным активным компонентом в таких препаратах является IgG, в неболь­ших концентрациях могут обнаруживаться IgM и IgA. Иммуноглобулины выделяют спиртовым осаждением из смеси большого числа (не менее 5000) сывороток, благодаря чему они содержат широкий спектр антител разнообразной специфичности, отражающий состояние коллективного иммунитета контингента доноров. Поэтому иммуноглобулины имеют не­сомненные преимущества перед сыворотками. Принципиальное значение для получения высококачественных препаратов иммуноглобулинов имеет очистка от балластных компонентов. Это позволяет уменьшить вводимую дозу препарата и снизить его сенсибилизирующее действие на организм.

Механизмы действия препаратов иммуноглобулинов:

а) восполняют недостающий спектр антител в организме и участвуют в нейтрализации бактерий, вирусов и токсических субстанций;

б) активируют систему комплемента, способствуют элиминации цир­кулирующих иммунных комплексов и диссоциации отложений патологи­ческих иммунных комплексов;

в) активируют моноциты, макрофаги, нейтрофилы, повышая эффек­тивность иммунного фагоцитоза;

г) активно воздействуют на некоторые звенья клеточного иммуните­та: восстанавливают активность субпопуляции СЭ4+лимфоцитов, увели­чивают продукцию противовоспалительных цитокинов.

Классификации препаратов иммуноглобулинов:

А. По специфичности:

1. Нормальный иммуноглобулин с общенаправленным влиянием (об­щий, неспецифический, противокоревой) — получают из донорской, пла­центарной или абортной сыворотки. Он содержит антитела против возбу­дителей многих инфекционных заболеваний, образовавшихся как резуль­тат бытовой иммунизации, перенесенных заболеваний или вакцинаций. Используется для профилактики кори, гриппа, ВГА, полиомиелита, кок­люша, эпидемического паротита, скарлатины, менингококковой инфекции.

Нормальный Ig для внутримышечного введения вводят глубоко в крупную мышцу, избегая попадания в кровеносный сосуд. Взрослым и детям старшего возраста в одно место инъекции вводят не более 5 мл, детям грудного и младшего возраста не более 1-3 мл препара­та. Одновременно вводят не более 20 мл препарата.

Нормальный Ig для в/м введения используют для экстренной профи­лактики эпидпаротита, кори, полиомиелита, ВГА, краснухи, ветряной оспы, гриппа, менингококковой инфекции, коклюша у контактных лиц.

Нормальные Ig для внутривенного введения (например, интраглобин) в настоящее время применяются чаще, так как в/м инъекции не позволяют вводить нормальный иммуноглобулин в высоких дозах. В связи с тем, что эффективные дозы препаратов иммуноглобулинов для в/в введения бывают достаточно велики, при их производстве используют усовершенствованные технологии (частичное расщепление протеолити­ческими ферментами, восстановление и алкилирование, дополнительные этапы хроматографической очистки). При этом важно, чтобы в препарате отсутствовали молекулярные агрегаты, которые способны вызвать акти­вацию комплемента и внутрисосудистое свертывание крови у реципиентов. Преимущество получают те препараты иммуноглобулинов, при приготов­лении которых была использована более надежная вирусинактивирущая технология.

Нормальные иммуноглобулины для в/в введения используют:

- при первичных иммунодефицитах (X-сцепленной агаммаглобули­немии, тяжелом комбинированном иммунодефиците);

- при идиопатической тромбоцитарной пурпуре;

- при приобретенных иммунодефицитах (в т.

- при аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани, системы крови, нервной системы;

- для профилактики и терапии инфекционных заболеваний, в т. ч. сепсиса;

- для уменьшения числа случаев послеоперационных инфекцион­ных осложнений.

Нормальные иммуноглобулины не эффективны при частых острых респираторных и аллергических заболеваниях, а также бронхиальной астме.

2. Препараты, содержащие высокие концентрации отдельных клас­сов иммуноглобулинов:

а) препараты, обогащенные IgG (сандоглобулин, ок­тагам, эндоглобулин). Выбирать препарат иммуноглобулина необ­ходимо не только по наличию в нем титров антител к инфекционным агентам, но и по иммунохимическому составу. Распределение антител по субклассам IgG меняется с возрастом: антитела к бактериальным анти­генам в первые годы жизни принадлежат, в основном, к IgG₁, в после­дующем заменяются IgG2, обладающими более сильным аффинитетом. По способности организма осуществлять иммунный ответ за счет синтеза IgG2 судят о степени зрелости иммунной системы.

Если в препаратах иммуноглобулина снижение содержания IgG1 и IgG3 может быть допущено в силу замены их антителами других суб­классов IgG, то относительный дефицит незаменимого IgG2 недопустим. Поэтому при подборе препаратов иммуноглобулина необходимо отбирать обогащенные по IgG2;

б) препараты, обогащенные 1дМ (пентаглобин). За счет дополнительно введенного IgM пентаглобин обладает мощным антиток­сическим эффектом. Эндо- и экзотоксины эффективно нейтрализуются IgM, благодаря его уникальной структуре, содержащей сразу 5 F(ab)₂- фрагментов. 5 Fс-фрагментов IgM более мощно, чем IgG, активируют комплемент, усиливают фагоцитоз, что ведет к более быстрой элимина­ции бактерий и нейтрализации токсинов и провоспалительных цитокинов, способных вызвать иммунологический паралич. Пентаглобин синергично действует с антибиотиками, эффективно ингибирует стрептококковый суперантиген.

пентаглобин более эффективен при лечении сепсиса, вызванного грамот- рицательными бактериями;

в) препараты, обогащенные ^А (чигаин и КИП (ком­плексный иммуноглобулиновый препарат)). Они использу­ются для местной заместительной терапии у часто и длительно болеющих пациентов, у новорожденных с нарушениями локального иммунитета и при дефиците секреторного IgA. Чигаин используется местно для обра­ботки слизистой полости рта и носа. КИП используется перорально при лечении дисбактериозов кишечника.

3. Специфические иммуноглобулины применяют для профилактики и лечения конкретных инфекций. Их получают из иммунных гомологич­ных сывороток и стандартизируют по титру антител к антигенам соответ­ствующего возбудителя.

Специфические иммуноглобулины наиболее эффективны при введе­нии сразу после заражения бешенством, столбняком, стафилококковой инфекцией, сибирской язвой, лептоспирозом.

Гепатек предназначен для экстренной профилактики ВГВ. Его применяют в случае возможного инфицирования ВГВ, если пострадав­ший имеет титр антиі IBs-Ат < 10 МЕ/мл.

Цитотект содержит высокие титры антител против цитомегалови­руса и других герпесвирусов. При лечении цитомегаловирусной инфек­ции для достижения равного результата достаточно использовать в 4 раза меньше цитотекта по сравнению с обычным препаратом у-глобулина.

Противостафилококковый иммуноглобулин особенно эффективен при септическом течении заболеваний и при лечении стафилококковой инфекции, вызванной антибиотикорезистентными штаммами.

В акушерской практике антирезусный иммуноглобулин используется для профилактики резус-конфликта у резуснегативных рожениц.

Б. По способу получения:

1. Гомологичные (аллогенные) — получают из гомологичных сыво­роток: противокоревой, противогриппозный, антирабический, противо­столбнячный, противостафилококковый, противосибиреязвенный, проти­вочумный, противококлюшный иммуноглобулины.

2. Гетерологичные (ксеногенные) — получают из гетерологичных сы­вороток: противосибиреязвенный, противолептоспирозный, противосинег- нойный, против клещевого энцефалита, антирабический иммуноглобулины.

В. По способу введения:

1) для внутримышечного введения;

2) для внутривенного введения.

Плазма крови

Содержит весь спектр иммуноглобулинов. В результате иммунизации доноров получают высокоэффективные препараты направленного действия: антистафилококковую, антисинегнойную, антипротейную плазму и др., ко­торые особенно эффективны при септическом течении заболеваний и при лечении инфекций, вызванных антибиотикорезистентными штаммами.

Свежезамороженную и криоконсервированную плазму применяют:

- как источник иммуноглобулинов. Имеет преимущества перед нор­мальными иммуноглобулинами, поскольку плазма содержит компоненты, отсутствующие в нормальных иммуноглобулинах: IgA, IgM, компоненты комплемента и другие;

- как источник компонентов плазмы при их дефиците (например, фактора VIII при гемофилии или ингибитора С1-эстеразы при наследст­венном отеке Квинке);

- для увеличения объема циркулирующей крови при шоке.

Сухую (лиофилизированную) плазму применять в качестве средства иммунотерапии нецелесообразно из-за снижения лечебной полноценно­сти вследствие денатурации части нестабильных белковых компонентов, значительного содержания полимерных и агрегированных IgG, высокой пирогенности.

Моноклональные антитела (мкАт)

Для получения мкАт вначале путем слияния опухолевой и антитело­образующей клеток получают гибридому. Гибридома обладает потенциаль­ным бессмертием, неограниченно долго размножается, индуцирует асцитные опухоли у линейных мышей и продуцирует высокоспецифичные антитела. Полученные из асцитической жидкости мкАт очищают с помощью ионно­обменной хроматографии.

МкАТ, специфичные к одной антигенной детерминанте, широко используют при производстве высокоспецифичных диагностических наборов для определения цитокинов, антител, инфекционных и соматиче­ских антигенов. В настоящее время мкАТ начинают применять при лече­нии аутоиммунных заболеваний и опухолей. В перспективе предполагает­ся использовать мкАт при лечении инфекционных заболеваний.

ФАКТОРЫ, влияющие на качество

ПАССИВНОЙ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ И ИММУНОТЕРАПИИ

На результат пассивной иммунопрофилактики и иммунотерапии влияют:

1. Качество препаратов.

Защитная способность иммунных сывороток и иммуноглобулинов определяется титром антител, их специфичностью и аффинностью.

2. Качество применения препаратов — своевременность приме­нения.