Альтернативы рандомизированным испытаниям

Рандомизированные контролируемые испытания с использо­ванием слепого метода служат ’’золотым стандартом" для сравне­ния эффектов лечения. Их результатам следует всегда отдавать предпочтение перед любой другой имеющейся информацией об эффектах лечения.

Ограничения рандомизированных испытаний

Клинические испытания имеют ряд ограничений. Может не оказаться достаточного числа пациентов с изучаемым заболева­нием, в одном месте и в один период времени, чтобы провести ве­сомое с научной точки зрения испытание. Клинические испыта­ния требуют больших средств - иногда более 50-100 млн долла­ров. К тому же проходят годы, прежде чем будут получены резуль­таты, что может быть неприемлемо для таких серьезных, общест­венно значимых заболеваний, как СПИД.

Метод лечения может быть настолько общепринятым, несмо­тря на отсутствие обоснованных доказательств его пользы, что трудно убедить врачей и пациентов в необходимости его испыта­ния. Можно, конечно, настаивать на том, что если эффект лечения неизвестен, то единственный этичный подход состоит в проведе­нии исследования (и что неэтично продолжать применять лече­ние, польза которого не доказана). Однако для восприятия этих доводов требуется определенный уровень аналитических способ­ностей, нетипичный для пациентов и практикующих врачей. Не­которые врачи выступают за "рандомизацию с первого пациента", иными словами за то, чтобы начинать испытания тотчас же после появления нового метода лечения. Другие считают, что лучше проводить тщательные клинические испытания несколько позд­нее, после уточнения методики применения нового средства, что­бы оценивать эффективность оптимального режима вмешательст­ва. Во всяком случае, все соглашаются, что если откладывать кон­тролируемое испытание слишком долго, может быть упущена са­ма возможность его проведения.

По этим причинам для многих клинических решений отсут­

ствуют рекомендации, основанные на результатах клинических испытаний. Но это не снимает необходимости принимать такие решения. Каковы альтернативы рандомизированным испытаниям и насколько эти альтернативы заслуживают доверия?

Преимущества и недостатки альтернативных методов

Альтернативные методы оценки эффективности обычно ос­нованы на использовании больших баз данных - клинических, финансовых, административных. Часто используются данные, со­биравшиеся для ответа на какой-то другой вопрос. Задачи и мето­дика исследования могут быть определены уже после того, как со­браны данные, так что ресурсы затрачиваются в основном на ана­лиз данных. Этот процесс называется вторичным анализом дан­ных(secondary data analysis), поскольку ответ на вопрос исследо­вания не был первичной целью сбора информации.

Использование таких данных для исследования имеет ряд преимуществ, все они - практические. Во-первых, если база дан­ных содержит результаты наблюдения за большим количеством пациентов, ответ на изучаемый вопрос с высокой вероятностью не будет следствием случайности. Даже анализ в подгруппах (напри­мер, принимающие эстрогены женщины пожилого возраста или молодые мужчины с впервые перенесенным инфарктом миокарда передней локализации) можно проводить с высоким уровнем ста­тистической значимости. В большинстве клинических испытаний подобное обилие пациентов не планируется из-за высоких затрат, лучшие из клинических испытаний обычно обеспечивают ответ только на главный вопрос исследования применительно ко всем участвующим пациентам, но редко позволяют ответить на тот же вопрос в отношении подгрупп.

Во-вторых, упомянутые базы данных содержат сведения, бо­лее приближенные к обычной клинической практике, чем данные клинических испытаний. Они отражают опыт работы учреждений системы здравоохранения или даже целых регионов и стран, а не наблюдения за селективной группой экспериментальных пациен­тов. Следовательно, обобщаемость результатов выше.

В-третьих, использование уже собранных данных дешевле, чем сбор новых при клиническом испытании. В рандомизирован­ных испытаниях на поиск, обследование, включение и наблюде­ние одного пациента затрачиваются тысячи долларов, тогда как анализ имеющихся данных относительно недорог.

Наконец, работа с существующими данными позволяет полу­чить ответ на важный вопрос за довольно короткий срок. Клини­ческие испытания от включения первого пациента до конца про-

елективного наблюдения часто длятся годами. Иногда клиницис­ты нуждаются в быстром ответе, каким бы несовершенным он ни был, поскольку ответственные решения о выборе способа лечения приходится принимать ежедневно.

Этим практическим преимуществам противостоят недостат­ки. Сбор данных обычно проводится не так тщательно, как в хоро­шо организованных клинических испытаниях. Например, диагноз "артериальная гипертензия" означает то, что под этим подразуме­вает установивший его врач, тогда как в испытании будут указаны уровень артериального давления, метод и частота измерения, а также может быть сделана поправка на возраст. В базе данных мо­гут отсутствовать некоторые важные для исследования показате­ли, поскольку они не имели значения для первоначальной цели сбора данных. И, конечно, существует проблема проведения срав­нений, свободных от систематических ошибок.

Компромисс между скоростью и простотой, с одной стороны, и достоверностью, с другой, будет рассмотрен для каждого альтер­нативного метода исследования в следующем разделе.

Исследования с непараллельным контролем

Пациенты контрольной группы могут отличаться от пациен­тов экспериментальной группы по времени и месту их включения в исследование. Например, сравнивается прогноз для пациентов, недавно леченных современными препаратами, и для пациентов, лечившихся в прошлом, когда таких препаратов еще не было. Или проводится сравнение результатов хирургической операции в двух больницах, где применяются разные методики вмешательст­ва. Такой подход удобен, но проблема состоит в том, что время и место почти всегда тесно связаны с прогнозом.

Иногда результаты современного лечения сравниваются с данными наблюдения аналогичных пациентов в прошлом. Это на­зывается историческим, или непараллельным контролем(historical or nonconcurrent control). Хотя работа может быть тщательно вы­полнена, такая методика исследования имеет множество недо­статков. Методы диагностики со временем изменяются, одновре­менно меняется и средний прогноз. Так, новые диагностические технологии создавали впечатление, что с течением времени про­гноз при лечении рака легкого улучшается, хотя это было не так [17]. При современных возможностях выявления метастазов больные были отнесены к группе с более поздней стадией заболе­

вания, чем подобные больные раньше; и именно эта "миграция по стадиям" обеспечила более благоприятный прогноз для каждой стадии, чем это сообщалось ранее. Поддерживающее лечение (на­пример, антибиотики, пищевые добавки или профилактика пеп­тической язвы) тоже со временем совершенствуется, способствуя общему улучшению прогноза, которое не обязательно обусловле­но появившимся новым специфическим лечением.

Пример.Sacks et al. [18] опубликовали обзор клинических испы­таний по шести видам лечения, чтобы выяснить, отличаются ли ре­зультаты испытаний с параллельным контролем от результатов, ко­торые получены в исследованиях тех же видов лечения с историче­ским контролем. Было рассмотрено 50 рандомизированных испыта­ний и 56 исследований с историческим контролем. В 79% исследо­ваний с историческим контролем и только в 20% рандомизирован­ных испытаний с параллельным контролем экспериментальное ле­чение оказалось эффективно. Различия между результатами двух видов исследований возникали преимущественно из-за того, что в испытаниях с историческим контролем пациенты контрольной группы имели более тяжелое течение заболевания. Стандартизация по прогностическим факторам не изменила результат; по-видимому, различия были обусловлены общим улучшением лечения либо от­бором пациентов с меньшей тяжестью заболевания.

Таким образом, если брать в качестве стандарта достовернос­ти рандомизированные контролируемые испытания, то результа­ты исследований с историческим контролем оказываются сме­щенными в пользу экспериментального лечения, причем это сме­щение не может быть преодолено поправкой на известные прогно­стические факторы.

При использовании исторического контроля сравнение тем надежнее, чем короче период между формированием эксперимен­тальной и контрольной групп и чем меньше изменились за этот период другие аспекты медицинской помощи. Так, в некоторых онкологических центрах эффективность методов химиотерапии исследуется при сравнении нового метода с последним использо­вавшимся, например, в прошлом году. Наилучший способ избе­жать систематической ошибки - использование параллельного контроля(concurrent control) (т.е. пациентов, наблюдающихся в тот же период времени).

Опыт другого учреждения, с иными методами лечения, может служить стандартом для сравнения. Однако более предпочтитель­но отбирать пациентов для экспериментальной и контрольной групп в одном и том же учреждении, поскольку множество факто­ров (контингент пациентов, организация лечебного процесса, ква­

лификация персонала и т.д.) часто приводит к значительным от­личиям прогноза в разных учреждениях, независимо от изучаемо­го вмешательства.

Пример. Внутрибольничная летальность в больницах централь­ной Пенсильвании, проводивших операции аортокоронарного шун­тирования, различалась почти в 3 раза (рис.7.8) [19]. Степень тяже­сти заболевания и, следовательно, прогноз пациентов в этих больни­цах также различались. После того как были рассчитаны с учетом прогностических факторов ожидаемые частоты смертельных случа­ев, в одной больнице летальность оказалась ниже ожидаемой, в дру­гой совпала, а в третьей была выше ожидаемой. Любое заслуживаю­щее доверия сравнение результатов вмешательства в этих больницах должно принимать во внимание не только различия в степени тяже­сти пациентов, но и квалификацию хирургов и персонала.

Неконтролируемые исследования

Неконтролируемые исследования описывают течение забо­левания в одной группе пациентов, подвергающихся изучаемому

вмешательству. Другое название этого метода - 'исследование до -после"(before-after study). Подход основан на предположении, что любое улучшение, наблюдаемое после лечения, обусловлено именно лечением. Это предположение может оказаться ложным по нескольким причинам.

Непредсказуемый исход

Если клиническое течение заболевания предсказуемо, то ре­зультаты, полученные в специальной контрольной группе, менее важны. Хорошо известно, что инфекционный эндокардит без на­значения антибиотиков или бешенство без применения вакцины неизбежно заканчиваются летально, что состояние больных с ги­потиреозом будет ухудшаться без лечения тиреоидными гормона­ми и что при инфаркте кишечника не обойтись без хирургическо­го вмешательства.

Однако большинство клинических решений принимается для состояний с гораздо более трудно прогнозируемыми исходами. Когда клиническое течение заболевания чрезвычайно вариабель­но, оценка эффектов лечения путем простого наблюдения за изме­нением течения заболевания после вмешательства ненадежна.

При многих тяжелых хронических заболеваниях иногда про­исходят спонтанные ремиссии, которые можно ошибочно принять за эффект лечения. На рис. 7.9 приведена история болезни паци­ента с системной красной волчанкой за 10-летний период с 1955

по 1964 г. [20]. Хотя эффективное лечение не применялось (по­скольку в те годы его просто не было), болезнь протекала с чере­дованием периодов обострений и продолжительных ремиссий. Разумеется, периоды обострений вызывают как у больного, так и у врача тревогу и желание что-либо предпринять. Если лечение начать на пике обострения, за ним последует период улучшения. В отсутствие другого сравнения (иного, чем активность болезни в предыдущий период) улучшение можно было бы отнести за счет лечения.

Неспецифические эффекты

В неконтролируемых испытаниях невозможно отделить эф­фекты Готорна и плацебо от воздействия лечения как такового. Но если имеются контрольные пациенты, получающие такой же уход, как те, кому дают исследуемое лечение, и если они получают пла­цебо, то при сравнении эти эффекты устраняются.

Смещение к среднему

Лечение часто назначается из-за крайних или необычных прояв­лений заболевания, например очень высокого артериального дав­ления или лихорадки. В подобной ситуации последовательно про­водимые измерения выявят улучшение по чисто статистическим причинам. Как обсуждалось в главе 2, пациенты, отобранные по экстремально высоким значениям показателя, должны в среднем иметь более низкие значения при последующих оценках. Если та­ких пациентов подвергают вмешательству после того, как у них впервые обнаружено необычное проявление, а затем проводят оценку эффекта вмешательства, то улучшения следует ожидать, даже если лечение неэффективно.

Спонтанное улучшение

Некоторые заболевания протекают со спонтанным улучше­нием. В таких случаях лечение может совпадать по времени с улучшением, но не быть его причиной. Например, пациенты часто обращаются по поводу таких острых саморазрешающихся заболе­ваний, как респираторная инфекция или желудочно-кишечное расстройство на пике проявления симптомов. После обращения к врачу больные начинают выздоравливать вследствие естественно­го течения заболевания, независимо от назначенного лечения.

Нерандомизированные исследования

При включении в клиническое испытание пациенты могут быть разделены на экспериментальную и контрольную группы по

решению лечащего врача. Такое исследование имеет все преиму­щества и недостатки когортных исследований.

Преимущество когортных исследований обусловлено тем, что решения о выборе способа лечения все равно должны прини­маться, невзирая на имеющийся уровень знаний. В отсутствие четкого мнения о том, какой метод лечения предпочтителен, часто применяются разные методы. Поэтому в неэкспериментальных исследованиях большое число больных получает разное лечение со свойственными каждому методу эффектами. Если опыт подоб­ного наблюдения собрать и должным образом проанализировать, он может помочь в принятии клинических решений.

К сожалению, часто трудно быть уверенным в том, что прово­димые в обсервационном исследовании сравнения не подвержены систематическим ошибкам. Решения о способе лечения принима­ются на основании множества факторов - степени тяжести забо­левания, наличия сопутствующих заболеваний, местных тради­ций, согласия больного и т.д. Пациенты, получающие различные виды лечения, скорее всего отличаются и по другим признакам. Следовательно, возможность определения изолированного эф­фекта лечения, свободного от влияния других факторов, в таком исследовании весьма сомнительна.