Рандомизированные контролируемые испытания

Схематично ход клинического испытания представлен на рис. 7.1. Для исследования сначала отбираются пациенты из боль-

Рис.

шого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Одна группа, называемая экспериментальной, или группой лечения, подвергается вмеша­тельству, которое, как ожидается, будет полезным. Другая группа, называемая контрольной, или группой сравнения, находится точ­но в таких же условиях, как первая, за исключением того, что со­ставляющие ее пациенты не подвергаются изучаемому вмеша­тельству. Затем исследователи наблюдают клиническое течение заболевания в обеих группах и любые отличия в исходах припи­сывают изучаемому вмешательству.

Основная причина подобного построения клинических испы­таний состоит в стремлении избежать систематических ошибок при сравнении эффективности двух или большего числа вмеша­тельств. Достоверность клинических испытаний зависит от того, насколько в сравниваемых группах удалось обеспечить одинако­вое распределение всех факторов, определяющих прогноз, кроме изучаемого вмешательства.

Далее в этой главе будет описана методика проведения и ин­терпретации клинических испытаний на примере схемы, изобра­женной на рис.7.2.

Формирование выборки

Характеристики пациентов, включаемых в испытание, опре­деляют, в какой степени полученные выводы могут быть перенесе­ны на других больных. Среди многих причин, по которым пациен­ты с изучаемым заболеванием не включаются в исследование, ос­новными являются следующие три: больные не отвечают установ­ленным критериям включения, отказываются участвовать в нем или не соблюдают условий его проведения.

Во-первых, критерии включения формулируются для ограни­чения разнородности пациентов. Основные критерии, ограничива­ющие включение, таковы: нетипичный характер заболевания, на­личие других болезней, необычно плохой прогноз (который может стать причиной выбывания пациента во время исследования) или высокая вероятность несоблюдения предписанного лечения. Есте­ственно, в исследование не включаются также больные, у которых имеются противопоказания к одному из видов исследуемого лече­ния. Такое ограничение разнородности повышает достоверность исследования - сокращается возможность исходов, не связанных с самим лечением. Кроме того, это позволяет точно оценить обобща­емость, поскольку известно, по отношению к каким больным при­менимы результаты. Однако исключение части пациентов приво­дит к снижению обобщаемости результатов, так как в клинической практике могут достаточно часто встречаться больные, подобные тем, которые не были включены в исследование.

Во-вторых, пациенты могут отказаться от участия в исследо­вании. Некоторые не хотят лечиться предлагаемым методом либо возражают против того, что выбор лечения определяется случай­ным образом, а не их лечащим врачом. Пациенты, отказавшиеся участвовать в исследовании, обычно отличаются от тех, кто дает свое согласие, по социально-экономическому статусу, тяжести за­болевания и другим признакам, связанным или не связанным со здоровьем.

В-третьих, исключаются пациенты, которые на ранних стади­ях испытания показали неспособность строго следовать предпи­санной методике лечения. Это позволяет избежать напрасной тра­ты усилий и снижения достоверности исследования вследствие выбывания пациентов или их перехода из группы в группу.

В результате указанных причин пациенты в клинических ис­пытаниях обычно представляют собой высокоселективную выбор­ку, смещенную относительно общей совокупности больных с изу­чаемым состоянием (рис. 7.3). Поэтому переносить полученные в клинических испытаниях результаты в обычную клиническую практику нужно с осторожностью.

Вмешательство

Исследуемое вмешательство характеризуется тремя свойст­вами: практической применимостью, сложностью и эффективно­стью.

Во-первых, применимо ли предлагаемое вмешательство в обычной клинической практике? Пытаясь стандартизовать лече­ние таким образом, чтобы оно могло быть легко описано и вос­произведено в других лечебных учреждениях, некоторые иссле­дователи прекращают дальнейшую работу, убедившись, что их результаты не найдут применения в повседневной практике.

Во-вторых, в научных исследованиях применяют одноком­понентные высокоспецифичные виды вмешательств, которые мо­гут быть точно описаны и воспроизведены. Что касается практи­кующих врачей, то им постоянно приходится делать выбор из альтернативных видов лечения, включающих многие элементы. Многокомпонентные вмешательства поддаются точной оценке лишь в той мере, в какой они воспроизводимы в других условиях.

Пример. Известно, что по различным причинам пожилые люди часто падают. Rubenstein et al. [4] изучали эффективность програм­мы профилактики падений у пожилых. Обслуживаемые местной поликлиникой пожилые люди, у которых отмечались случаи паде­ния, были случайным образом распределены на две группы - в од­ной группе применялась специальная программа профилактики (экспериментальная группа), а в другой - обычный уход (контроль­ная группа). Программа включала в себя подробное обследование, лабораторные тесты и оценку окружающей обстановки пациента; кроме того, пациенты получали рекомендации от врача общей прак­тики. В течение последующих 2 лет в экспериментальной группе по сравнению с контрольной уменьшилось число падений, было на 26% меньше госпитализаций и на 52% меньше число дней, прове­денных в больнице.

В-третьих, достаточно ли изучаемое вмешательство отлича­ется от альтернативных способов лечения, чтобы можно было ожидать существенного влияния на исход? Некоторые заболева­ния могут быть излечены путем устранения единственной причи­ны (например, у больных с гипертиреозом). Однако большинство заболеваний обусловлено сочетанием многих факторов, так что трудно ожидать значительного терапевтического эффекта от вме­шательства, изменяющего, причем незначительно, лишь один из факторов.

Процент больных

Рис. 7.3. Отбор пациентов для клинических испытаний Исследование эффективности программы

по снижению риска поражения нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом [Litzelman

D К ₁ Slemenda C W et al Ann Intern Med 1993,119 36-41 ]

Группы сравнения

О ценности изучаемого метода лечения можно судить только путем сравнения его результатов с эффектом других лечебных ме­роприятий. Для оценки результата исследуемого лечения следует провести сравнение между группами, получающими различные виды лечения. Вопрос заключается не в том, использовать ли ме­тод сравнения вообще, а в том, как обеспечить правомерность сравнений.

Отсутствие вмешательства

Можно сравнивать эффект исследуемого вмешательства с от­сутствием вмешательства. При этом одна группа больных получа­ет лечение, а другая не получает его и не находится под медицин­ским наблюдением. Такое сравнение позволит оценить общий эф­фект медицинской помощи как связанный с исследуемым вмеша­тельством, так и не связанный с ним.

Наблюдение

Можно сравнивать эффект исследуемого лечения с обычным наблюдением без какого-либо вмешательтва. Дело в том, что все пациенты, участвующие в исследовании, неизбежно ощущают к себе особое внимание. Осознавая, что они являются предметом специального интереса, люди невольно меняют свое поведение, независимо от характера получаемого ими лечения. Этот фено­мен называется эффектом Готорна(Hawthorne effect). Причины его не ясны. Возможно, пациенты стремятся порадовать своих докторов, или им хочется внести вклад в получение ’’хороших" результатов. Сравнение результата лечения с итогами простого наблюдения позволяет отделить вклад вмешательства от эффек­та Готорна.

Лечение плацебо

Можно сравнивать исследуемое лечение с назначением пла­цебо.

Пример. Пациенты с тяжелым хроническим зудом участвовали в испытании лекарственных препаратов, купирующих зуд [5]. В тече­ние каждой из трех недель в случайной последовательности 48 па­циентов получали либо ципрогептадина хлорид, либо тримепразина тартрат, либо плацебо. Кроме того, в график приема препаратов и плацебо был введен (также в случайном порядке) однонедельный перерыв. Результаты оценивались в отсутствие сведений о прини­маемом препарате и представлялись в баллах выраженности зуда: чем выше балл, тем сильнее зуд. Полученные средние значения бы­ли следующими: ципрогептадина хлорид - 28, тримепразина тарт­рат - 35, плацебо - 30, отсутствие лечения - 50. Таким образом, оба активных препарата, равно как и плацебо, были одинаково эффек­тивны и дали гораздо лучшие результаты, чем отсутствие лечения.

Эффект плацебо имеет разный смысл для исследователей и для клиницистов. Исследователи больше, чем врачи-практики за­интересованы в установлении специфических эффектов, имею­щих отношение к современным теориям о причинах заболевания, и рассматривают эффект плацебо как базальный уровень для из­мерения специфических лечебных эффектов. Врачи должны вос­принимать эффект плацебо в качестве лечебного и стараться мак­симально использовать его, так же как и любой другой способ по­мощи пациентам.

Многие клинические вмешательства имеют как специфичес­кие, так и неспецифические эффекты (рис.7.4). Для врачей и па­циентов важен полный эффект вмешательства, определяемый как отличие в состоянии пациента в результате лечения по сравнению с тем, что с ним произойдет при естественном течении заболева­ния, т.е.

Обычное лечение

Можно сравнивать исследуемое лечение с обычным лечени­ем. Это целесообразно и приемлемо с точки зрения этики только в том случае, если известно, что обычное лечение эффективно.

Таким образом, суммарный лечебный эффект исследуемого препарата складывается из четырех компонентов, что продемон­стрировано на рис. 7.5.

Назначение лечения

Для исследования специфического лечебного действия вме­шательства целесообразнее всего распределять пациентов по груп-

Рис. 7.4. Соотношение между специфическим и неспецифическим эффектами лекарственных препаратов [Fletcher R H Fam Med REV 1983,1 40-48]

Рис. 7.5. Вклад различных причин в суммарный лечебный эффект

пам случайным образом, т.е. путем рандомизации(randomization). При этом назначение исследуемого или контрольного лечения про­изводится при помощи процедуры, аналогичной подбрасыванию монеты, обеспечивающей равные (или по крайней мере известные) шансы попасть в ту или другую группу.

Рандомизация - оптимальный метод выбора лечения, так как позволяет избежать систематической ошибки при разделении па­циентов на группы. Это означает, что пациенты одной группы будут в среднем обладать теми же характеристиками, что и пациенты дру­гой. Достичь такого распределения в изучаемых группах всех фак­торов, связанных с прогнозом, независимо от того, известны они до исследования или нет, можно только посредством рандомизации.

В конечном счете при участии в испытании большого числа пациентов рандомизация обычно ’’работает” так, как описано выше. Однако случайное распределение не гарантирует, что все группы действительно будут одинаковыми. Хотя процесс случайного вы­бора лечения свободен от систематической ошибки, результат все же может оказаться смещенным. Различие между группами может возникнуть просто случайно, особенно если число включенных в исследование пациентов невелико. Для того чтобы оценить, не слу­чилось ли такое ’’невезение", авторы рандомизированных контро­лируемых испытаний часто представляют таблицу, в которой срав­нивается частота различных характеристик (особенно тех, которые заведомо связаны с исходом) в экспериментальной и контрольной группах. Всегда необходимо убедиться в том, что важные характе­ристики пациентов распределились практически одинаково между группами сравнения. Если же имеются некоторые различия, то их можно оценить и попытаться нивелировать при анализе (см. гла- вуб).

По мнению некоторых исследователей, для снижения вероят­ности "невезения”, следует до рандомизации убедиться в том, что по крайней мере некоторые характеристики, о которых известно, что они сильно влияют на исход, встречаются в экспериментальной и контрольной группах с одинаковой частотой. Для этого предлага­ется сначала распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только затем рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе - такой процесс называется стратифицированной ран­домизацией(stratified randomization). При этом подходе группы обязательно должны получиться сравнимыми по характеристикам, использованным при формировании подгрупп. Другие исследова­тели возражают, утверждая, что различия, случайно возникающие в результате "невезения", как правило, незначительны, и с ними можно справиться математическими методами уже после того, как данные собраны.

Различия, возникающие после рандомизации

Не все пациенты участвуют в клиническом испытании в соот­ветствии с его первоначальным планом. Например, может выяс­

ниться, что у некоторых больных нет изучаемого заболевания, как считалось при включении их в испытание; другие прекращают контакт с исследователем, не принимают назначенных препара­тов, выбывают из-за побочных эффектов или других заболеваний, по тем или иным причинам получают лечение, предписанное дру­гой группе, или не применяемое в данном исследовании. В итоге сопоставимость групп, достигнутая в результате рандомизации, нарушается к тому времени, когда необходимо анализировать ис­ходы.

Отсутствие изучаемого заболевания

В клиническом испытании, да и на практике иногда прихо­дится назначать лечение прежде, чем удастся полностью удостове­риться в том, что у пациента именно то заболевание, по поводу ко­торого показано данное вмешательство.

Пример, Для того чтобы выяснить, повышают ли моноклональ­ные антитела к эндотоксину выживаемость при сепсисе, 543 пациен­та с сепсисом и подозреваемой грамотрицательной инфекцией были случайным образом разделены на две группы - больные одной груп­пы получали антиэндотоксин, больные другой группы - плацебо [6]. В подгруппе пациентов, у которых действительно была грамот- рицательная бактериемия, летальность снизилась с 49 до 30%, что существенно больше случайной разницы. Однако лишь у 200 паци­ентов (37%) имелась грамотринательная бактериемия, подтверж­денная результатами посева крови. Следовательно, причины, объяс­няющие эффективность препарата у остальных 63% больных, отсут­ствовали. Для всех пациентов с сепсисом (как имевших, так и не имевших бактериемию), летальность составляла 43% в группе полу­чавших плацебо и 39% в группе получавших антиэндотоксин. Это различие незначительно и может быть обусловлено случайностью. Таким образом, исследование показало, что препарат эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, а не сепсиса. Важны оба результата: первый - для ученых, заинтересованных в выяснении биологического действия антиэндотоксина на бактерии, второй - для клиницистов, которые должны знать клинический эффект при­менения препарата у больных сепсисом, учитывая, что решение при­ходится принимать прежде, чем станет известно, действительно ли у пациента имеется бактериемия.

Если предположение о наличии у пациента изучаемого забо­левания не подтверждается, то за такую ошибку приходится рас­плачиваться. Обследование дополнительного числа пациентов, которые не получат пользы от специфического лечения, уменьша­ет эффективность испытания - чтобы выявить эффект, нужно включить в исследование больше пациентов. Иначе говоря, из-за

того, что пациенты, у которых может проявиться специфический эффект, смешаны с теми, у которых его быть не может, эффектив­ность лечения оказывается меньше, чем в исследовании, в которое включены только пациенты с наличием заболевания. Это умень­шает шансы обнаружения эффекта при заданном числе пациентов в испытании (см. главу 9). Однако важное достоинство исследова­ний подобного типа состоит в том, что они предоставляют инфор­мацию о последствиях принятия решения так, как это видится с точки зрения клинициста (см. далее в этой главе раздел ’’Испыта­ния с анализом данных в зависимости от назначенного или полу­ченного лечения”).

Соблюдение предписаний врача

Говоря о соблюдении пациентом предписаний врача, мы име­ем в виду то, насколько точно больной, участвующий в клиничес­ком испытании, выполняет требования, предъявляемые к нему врачом-исследователем. Пациент может сознательно идти на на­рушение предписаний, однако чаще такое несоблюдение требова­ний связано с тем, что больной не понял, какие препараты, в какой форме и дозе следует принимать, или препарат закончился, или у него нет денег на приобретение лекарств. Нарушение предписа­ний врача может привести к тому, что лечение, показавшее свою эффективность в специальных условиях, окажется неэффектив­ным на практике.

Соблюдение предписаний особенно важно при амбулаторном наблюдении. В клинике многие факторы ограничивают поведение больного и делают его более дисциплинированным. В стационаре у пациентов создается впечатление, что их состояние намного тя­желее, чем на самом деле, и они этим обеспокоены. Они оказались в непривычной обстановке, зависят от квалификации и внимания персонала во всем, даже в сохранении самой жизни. Кроме того, медицинский персонал больниц действует по схеме, гарантирую­щей получение пациентом назначенного лечения. Таким образом, клинический опыт и данные медицинской литературы, отражаю­щие условия стационара, могут недооценивать фактор соблюде­ния больным предписаний врача вне больницы, где лечится боль­шинство больных и где гораздо труднее добиться выполнения на­значений.

В клиническом испытании сравнение эффекта лечения у па­циентов, соблюдающих и не соблюдающих назначения, может привести к ошибочным выводам.

Пример. В крупном исследовании [7] влияния нескольких гипо- липидемических препаратов на развитие стенокардии 1103 мужчи­

нам был назначен клофибрат и 2789 мужчинам - плацебо. Пятилет­няя летальность составила 20,0% в группе принимавших клофибрат и 20,9% в группе принимавших плацебо, что указывает на неэффек­тивность препарата.

В то же время было обнаружено, что не все пациенты принимали ле­карство. Был ли клофибрат эффективен у тех, кто действительно принимал препарат? Ответ оказался утвердительным. В экспери­ментальной группе пятилетняя летальность среди пациентов, дейст­вительно принимавших клофибрат, составила 15,0% по сравнению с 26,4% у пациентов, не соблюдавших схему лечения (p