Патогенез, диагностика, лечение бисфосфонатного остеонекроза челюстей

В настоящее время патогенез остеонекроза челюстей у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами, окончательно не ясен.

Согласно гиподинамической костной теории, основным механизмом развития остеонекроза челюсти на фоне терапии бисфосфонатами, является избыточное подавление процессов ремоделирования костной ткани: локальные повреждения, возникающие при нормальных механических нагрузках или вследствие хирургических вмешательств или травмы, не могут быть восстановлены, в результате приводя к некрозу костной ткани [81, 82, 119, 154, 184].

Другая теория, объясняющая механизм развития БОНЧ, основана на антиангиогенных свойствах БФ, т.к. ряд авторов полагают, что БФ приводят к развитию аваскулярного некроза костной ткани челюсти, вызывая облитерацию регионарных кровеносных сосудов. При удалении зубов или другой травме костной ткани происходит локальное высвобождение БФ, которые будут ингибировать пролиферацию эпителиальных клеток и нарушать заживление

мягких тканей, в результате чего костная ткань подвергается длительному контакту с микрофлорой полости рта [130, 143, 167].

Азотсодержащие бисфосфонаты обладают рядом негативных влияний на местное кровообращение. В ряде исследований было показано, что бисфосфонаты ингибируют функционирование эндотелиальных клеток in vitro и in vivo и значительно уменьшают уровень циркулирующего сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который является сильным ангиогенным фактором, что приводит к угнетению образования капилляров [171, 189].

Другие авторы полагают, что высокие концентрации бисфосфонатов оказывают токсическое действие на клетки слизистой оболочки [158]. В работе Agis и соавт. (2010 г.) подтверждается, что не связанный с костной тканью золендронат токсичен для фибробластов [76].

Также существуют теории, в которых обращается внимание на иммуномодулирующее влияние бисфосфонатов на иммунокомпетентные клетки [162].

В 2010 году Otto S. и соавт. [155] была предложена новая теория, в которой основная роль в патогенезе БОНЧ принадлежит локальной инфекции и обусловленному ей изменению рН. Азотсодержащие бисфосфонаты связываются с костью при нейтральном рН, и освобождаются и активируются в кислой среде [173, 176]. Таким образом, следствием снижения рН является не только местный цитотоксический эффект, но также и локальное повышение активности бисфосфонатов. Такая «рН-зависимая» динамика частично объясняет патогенез БОНЧ, а также отвечает на вопрос, почему процесс остеонекроза развивается именно в челюсти (костная ткань которой наиболее склонна к проникновению инфекции и, соответственно, созданию кислой среды). Этот механизм был доказан на клеточном уровне in vitro: было показано, что азотсодержащие бисфосфонаты обладают значительно более выраженным цитотоксическим эффектом в кислой среде, по сравнению с безазотистыми производными.

Однако до настоящего времени не известно, является ли повреждение (например, удаление зуба) или инфекция ведущим триггерным фактором для развития БОНЧ.

Факторы риска развития БОНЧ (по мнению Американской ассоциации челюстно-лицевых хирургов и хирургов-стоматологов) можно разделить на факторы, связанные с применяемыми препаратами, местные и общие факторы [169].

1. Факторы риска, связанные с применяемыми бисфосфонатами.

A. Тип препарата: золендронат обладает большей антирезорбтивной активностью, чем памидронат, а памидронат более активен по сравнению с пероральными бисфосфонатами. Внутривенное введение бисфосфонатов приводит к большим концентрациям препарата в тканях организма, чем пероральное [86, 87, 105].

B. Длительность терапии: длительная терапия сопряжена с большим риском развития БОНЧ в связи с увеличением концентрации препарата в костной ткани организма [87, 155, 169].

2. Местные факторы риска.

A. Проведение хирургических вмешательств в полости рта (удаление зубов, дентальная имплантация, цистэктомии, пародонтологические хирургические вмешательства) у больных злокачественными новообразованиями, получающих внутривенную терапию бисфосфонатами, повышает риск развития БОНЧ в 5-21 раз по сравнению с аналогичными пациентами, которым не проводились хирургические вмешательства [75, 86, 105, 125, 127, 129, 134].

B. Анатомические особенности. БОНЧ чаще возникает в тех участках полости рта, где более тонкая слизистая оболочка покрывает костные “выступы” (экзостозы, торус) [110, 143, 167, 168].

С. Дополнительные очаги хронической инфекции в полости рта. Hoff A.O. (2011 г.) показал, что риск развития БОНЧ увеличивается в 7 раз у больных, имеющих воспалительные процессы в полости рта (очаги периодонтита, периостит челюсти) и получающих внутривенную терапию бисфосфонатами [126, 132].

3. Общие факторы риска.

Пожилой возраст, сахарный диабет, почечная недостаточность, иммуносупрессивная терапия (например, кортикостероиды), специфическая терапия, употребление алкоголя, курение, наряду с остальными факторами, являются сопутствующими факторами риска БОНЧ. Однако некоторые исследователи полагают, что ни лекарственные препараты, используемые при лечении рака груди (антрациклины, тамоксифен, таксаны, транстузумаб, ингибиторы ароматазы), при лечении множественной миеломы (антрациклины, мелфалан, талидомид), ни возраст пациента, ни почечная недостаточность, ни употребление алкоголя или курение не связаны со значительным увеличением риска развития БОНЧ [125].

Возможность наличия генетического фактора, влияющего на риск развития БОНЧ, является в настоящее время активно исследуемым вопросом. В своей работе M. Sarasquete и соавт. (2008 г.) показали наличие связи между единичным нуклеотидным полиморфизмом в гене цитохрома Р450-2С (CYP2C8) и увеличением риска развития БОНЧ среди больных множественной миеломой, получающих внутривенную терапию бисфосфонатами [172].

Американская асоциация хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons) в 2009 году предложила выделять следующие стадии БОНЧ [169]:

«Группа риска»: пациенты, принимающие бисфосфонаты в пероральной или инфузионнойформе, без клинических признаков БОНЧ.

0 стадия: Возможно отсутствие обнажения некротизированной кости, но наличие таких симптомов, как: зубная боль без одонтогенной причины; ноющая боль в области нижней челюсти, иногда иррадиирующая в область височно­нижнечелюстного сустава; боль в области верхнечелюстного синуса, которая может быть связана с воспалением и истончением его стенки; подвижность зубов с интактным пародонтом; свищевые ходы, не связанные с одонтогенной причиной.

1 стадия: Обнажение участка некротизированной кости без признаков воспаления и боли.

2 стадия: Обнажение участка некротизированной кости, боль, признаки воспаления.

3 стадия: Обнажение участка некротизированной кости, боль, признаки воспаления, а также один или более признаков из нижеперечисленных: обнажение некротизированной кости, распространяющееся за пределы альвеолярной кости (т.е.

Marx R.E. (2009г.) в своей работе предложил следующую классификацию БОНЧ [144]:

0 стадия: отсутствие клинических признаков остеонекроза, однако микроскопически определяется апоптоз остеокластов, уменьшение количества остеоцитов, уменьшение образования остеоида;

1а стадия: безболезненный участок обнажения костной ткани, размером менее 1 см;

1б стадия: безболезненный участок обнажения костной ткани, размером более 1 см;

2а стадия: болезненный и/или с признаками воспаления участок обнажения костной ткани, размером менее 2 см;

2б стадия: болезненный и/или с признаками воспаления участок обнажения костной ткани, размером более 2 см;

3а стадия: множественные участки обнаженной кости без клинических признаков остеолизиса, свищевых ходов на слизистой оболочке и коже, патологических переломов;

3б стадия: участок обнажения кости, размером более 3 см, или несколько участков обнажения кости, с клиническими признаками остеолизиса или свищевыми ходами на слизистой оболочке и коже, или наличие патологических переломов.

Лучевая диагностика БОНЧ

Для диагностики БОНЧ в современной литературе описан опыт применения панорамной рентгенографии [179], компьютерной томографии (КТ) и магнитно­резонансной томографии (МРТ), а также сцинтиграфии.

Метод сцинтиграфии используется редко вследствие его недостаточной детальности, а также трудностей в дифференциальной диагностике воспалительных и злокачественных процессов, а также невозможности выполнения метрического анализа [104].

Опыт применения МРТ в литературе представлен бедно, отдельные авторы указывают на его эффективность при планировании хирургических вмешательств у пациентов с поздними стадиями БОНЧ [118, 149].

При диагностике БОНЧ панорамная рентгенография является первым из дополнительных методов обследования, т.к.

Проявления БОНЧ на ортопантомограммах различны. При поражениях, размером менее 1см, кость может быть без рентгенологических признаков патологии [92,

179]. Типичными ранними признаками БОНЧ на панорамной рентгенограмме является наличие альвеолярных ячеек вследствие замедленного заживления лунок зубов после удаления [92, 98, 149, 179]. На более поздних стадиях

рентгенологически может определяться истончение или дезорганизация трабекул вещества кости, разрушение кортикальной пластинки, истончение стенок канала нижнечелюстного нерва, наличие костных секвестров, наличие периостальной реакции или остеосклероза [92, 149, 179]. Изменения в кости могут иметь смешанный характер, превалировать может как остеолизис, так и остеосклероз [92, 98, 149, 179, 180].

Ряд исследователей пришли к выводу, что панорамная рентгенография обладает меньшей чувствительностью, чем КТ, однако имеет преимущества при диагностике поражений без клинических проявлений [92, 179, 180].

КТ дает наилучшую информацию о кортикальной и губчатой кости, т.к. позволяет оценить протяженность некротического процесса и отличить БОНЧ от таких злокачественных процессов, как плазмоцитома или костных метастазов. Локальный склероз, дезорганизация микротрабекул и плохая дифференциация кортикальной и губчатой кости описываются в области предполагаемого некроза [27, 28].

Некоторые авторы описывают остеосклероз как наиболее распространенный признак ранних стадий БОНЧ: его выраженность может варьировать от истончения замыкательной пластинки и альвеолярного гребня до склероза, характерного для мраморной болезни [92, 129, 149].

Преобладающими признаками на поздних стадиях БОНЧ являются периостальная реакция и наличие костного секвестра [149, 179]. Также

характерным является наличие патологического перелома, сужение костномозговых пространств, а также вовлечение канала нижнечелюстного нерва [92, 148, 177]. C помощью КТ можно определить размер и характер очага поражения альвеолярной кости, оценить его размер и локализацию, определить границы. При локализации БОНЧ на верхней челюсти могут быть обнаружены изменения в верхнечелюстном синусе [107, 149, 157].

Рентгенологическая картина согласно стадиям, предложенным Американской ассоциацией хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов (2009г.) [169]:

0 стадия:

• Снижение высоты альвеолярной кости при отсутствии заболеваний пародонта, лунки удаленных зубов без признаков формирования костной ткани;

• Сужение периодонтальных щелей вследствие утолщения

кортикальной пластинки;

• Сужение canalis mandibularis;

1,2 стадии: Участки деструкции костной ткани.

Зстадия: наличие патологического перелома; остеолизис, достигающий края нижней челюсти или дна гайморовой пазухи.

Морфологические особенности бисфосфонатного остеонекроза челюстей

Lesclous P. и соавт. (2009 г.) у 30 пациентов с БОНЧ провели гистологическое исследование некротизированных фрагментов костной ткани и участков кости, окружающей зону некроза [137]. Костномозговые пространства некротизированной кости были заполнены бактериями, костный мозг в перинекротической кости характеризовался воспалительной реакцией различной степени выраженности. Низкая воспалительная реакция (фиброз костного мозга, низкая инфильтрация воспалительными клетками) была обнаружена у пациентов с обнажением костной ткани, не превышающим 2 см². Высокая выраженность воспаления была связана с более крупными поражениями и характеризовалась массивной инфильтрацией воспалительными клетками, апоптозом остеоцитов. Авторы высказывают мнение, что от начального фокуса, повреждение кости распространяется центрифугически, одновременно и вглубь костной ткани и к слизистой оболочке до обнажения кости и клинического диагноза БОНЧ.

Favia G. и соавт. (2009 г.) на основании гистологических исследований материалов биопсии костной ткани у 31 пациента с БОНЧ указывают на специфический процесс ремоделирования костной ткани у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами. Авторы отмечают недостаточную

активность остеокластов и нарушение формирования новой кости, которая будет состоять из более тонких трабекул с меньшим количеством кровеносных сосудов. Следовательно, в случае увеличенных метаболических запросов, эта измененная кость не будет поддержана адекватным кровоснабжением, что, таким образом, приведет к некрозу и суперинфекции [113, 122].

Лечение БОНЧ

Проблема лечения БОНЧ до настоящего времени не решена окончательно, т.к. в литературе нет научно-обоснованных руководств с длительным периодом динамического наблюдения после лечения, особенно в отношении хирургического протокола лечения. Основной целью всех методик лечения является уменьшение болевого синдрома [57] и контроль воспаления, а также замедление прогрессирования заболевания [102]. Ряд авторов предпочитают неинвазивный подход [77, 136], особенно для бессимптомных стадий БОНЧ (стадия I). Временная отмена терапии БФ не дает положительного результата в короткие сроки, тогда как длительная отмена терапии позволяет стабилизировать очаг остеонекроза и уменьшить выраженность клинических симптомов [169].

Американской ассоциацией хирургов стоматологов и челюстно-лицевых хирургов предложены рекомендации по лечению пациентов с БОНЧ в зависимости от стадии заболевания (2009 г.) [169].

В лечении пациентов с 0 и 1 стадией БОНЧ предпочтение отдается консервативным методам лечения. Рекомендуется симптоматическое лечение, устранение очагов локальной инфекции (санация полости рта), антисептические полоскания и ротовые ванночки 0,12% раствором хлоргексидина. Хирургическое лечение нежелательно, т.к. возможно усугубление течения заболевания.

В случае 2 стадии БОНЧ рекомендуются антисептические полоскания и ротовые ванночки 0,12% раствором хлоргексидина, пероральная антибиотикотерапия (антибиотики пенициллинового ряда, метронидазол, клиндамицин, доксициклин, эритромицин), обезболивающие препараты. Допускается щадящее хирургическое лечение - сошлифовывание некротизированных участков для уменьшения раздражения мягких тканей.

При 3 стадии БОНЧ показано хирургическое лечение: полное удаление некротизированных участков кости, вплоть до резекции челюсти. Необходимо удалить отделившиеся секвестры, что предпочтительнее выполнить, минимально обнажая здоровую костную ткань. Возможно рассмотрение вопроса об удалении зубов в области некротизированной обнаженной кости, т.к. маловероятно, что подобное удаление может повлиять на уже развившийся остеонекроз. Обязательно проведение длительной антибактериальной терапии для снятия острого воспаления, профилактики воспалительных осложнений, уменьшения болевого синдрома.

Главной проблемой проведения антибактериальной терапии у данной категории пациентов является кратковременный характер положительного эффекта - через три недели обычно происходит возобновление таких симптомов, как гноетечение, боль и отек. Немаловажным также является тот факт, что пациенты как правило старше 60 лет, получают химиотерапию, ослаблены основным заболеванием, не могут противостоять побочным эффектам длительной антибактериальной терапии.

В исследованиях Epstein и соавт. (2010г.) показана эффективность применения пентоксифиллина и а-токоферола в сочетании с антибактериальной терапией - в 74% случаев происходит уменьшение зоны обнажения костной ткани и симптомов БОНЧ [109].

В предложенных Американской ассоциацией хирургов стоматологов и челюстно-лицевых хирургов протоколах лечения проведение хирургических вмешательств предлагается только для больных с III стадией БОНЧ, однако существует ряд публикаций об эффективности применения хирургического протокола и на более ранних стадиях [84]. Проведение хирургических вмешательств в объеме локальных некрэктомий или резекции в сочетании с антибактериальной терапией, по данным Engroff и соавт. (2007 г.), может привести к длительному облегчению симптомов, прекращению воспаления и боли [108]. В исследованиях Seth R. и соавт. (2010 г.) рекомендуется удалять подвижные костные секвестры и некротизированную костную ткань до

достижения жизнеспособной костной ткани [177]. Для проведения хирургических вмешательств возможно применение стоматологических лазеров с целью минимизации травмирования окружающих здоровых тканей [63, 64].

При диффузном БОНЧ ряд авторов рекомендуют проведение резекции челюсти с последующей реконструкцией малоберцовым лоскутом на микрососудистом анастомозе [108, 143, 150, 152, 177]. В случае планирования сложных хирургических вмешательств необходимо проведение оценки общего состояния здоровья пациента, особое внимание должно быть обращено на тяжесть основного заболевания, возраст, а также прогноз жизни пациента.

Проблемам профилактики развития БОНЧ посвящен ряд публикаций зарубежных авторов. Пациенты, получающие терапию БФ в связи со злокачественными новообразованиями, относятся к группе пациентов с высоким риском развития БОНЧ после хирургических вмешательств. Для профилактики развития данного осложнения ряд авторов [114, 123, 138] предлагают проводить удаления максимально атравматично, проводить антибактериальную профилактику (назначать антибиотики пенициллинового ряда - феноксиметилпенициллин 500 мг 4 раза в день ), а также отменять терапию БФ за 3 месяца до удаления и до тех пор, пока не произойдет заживление.

В последние годы для лечения БОНЧ стали шире использовать физические факторы. По мнению ряда авторов перспективным является применение лазерного излучения низкой интенсивности в сочетании с консервативным или хирургическим лечением [183]. Доказан стимулирующий эффект лазерного излучения низкой интенсивности на процессы репаративной регенерации, увеличение индекса митоза остеобластов, а также стимуляция роста кровеносных и лимфатических капилляров [166, 175, 182].

В доступной литературе имеются сведения об эффективном использовании озонотерапии при лечении бисфосфонатных остеонекрозов челюстей. Первая такая публикация появилась в 2007 г. [78, 79]. Agrillo A. и соавт. предложили протокол лечения, включающий минимальноинвазивное хирургическое вмешательство в комбинации с циклами озонотерапии до и после него.

Источником озона являлся прибор «Озонитрон», который продуцирует газообразный озон. Лечение проводили на фоне антибактериальной терапии в - лактамными антибиотиками. Каждый цикл озонотерапии состоял из восьми 3 - минутных процедур, с частотой 2-4 воздействия в неделю.

В современной литературе также встречаются отдельные упоминания об использовании озонированных растворов и аппликаций озонированных масел при лечении БОНЧ [156, 160]. К сожалению, авторы не указывают концентрацию озона во время проведения процедур, что не позволяет провести качественную оценку полученных результатов.

История использования озона в стоматологии насчитывает более 80 лет. Активно применяется озонотерапия в современной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Хорошо изучено стимулирующее влияние озона на процессы заживления при различных заболеваниях. В работах многих отечественных авторов описывается эффективность озонотерапии при лечения травматических поражений челюстно-лицевой области (переломах нижней челюсти, скулоорбитального комплекса и т.д.) [1, 15, 42, 67, 68, 70], а также при воспалительных процессах (абсцессах, флегмонах, верхнечелюстных синуситах, остеомиелитах) [2, 3, 4, 6, 17, 18, 24, 35, 37, 41, 43, 44, 47, 48, 54, 55, 67].

Медицинский озон представляет собой озонокислородную или озоновоздушную смесь, которую получают из кислорода за счет воздействия электрическим разрядом, или из воздуха с помощью коротковолнового ультрафиолетового облучения [20, 58]. Озон — мощный окислитель, намного более реакционноспособный, чем двухатомный кислород. В связи с этим этот газ оказывает более выраженное влияние на метаболические процессы [53].

Наиболее значимые эффекты озонотерапии следующие:

• Антибактериальное действие в отношении аэробной и анаэробной микрофлоры, противогрибковое, противовирусное действие [5, 10, 21, 41, 66, 106];

Стимуляция микроциркуляторной системы на тканевом уровне, увеличение синтеза гемоглобина и продукции эритроцитов, и, следовательно, улучшение оксигенации тканей [34, 36];

Иммуномодулирующее действие, направленное на цитокины и увеличение фагоцитоза [9, 11, 14, 51];

Стимуляция ангиогенеза, фибробластов;

Болеутоляющее действие, что связано с непосредственным окислением алгопептидов, образующихся в месте повреждения тканей и участвующих в передаче ноцицептивного сигнала в ЦНС.

Основные способы проведения озонотерапии следующие [93]:

• Парентеральный (внутривенный, подкожный, внутримышечный).

• Локальный: применение озонированных растворов (физиологический раствор, дистиллированная вода), газообразного озона [43].

Преимуществом местного применения озонированных растворов или газообразного озона является то, что озон способен глубоко проникать во все участки обрабатываемой поверхности, даже при щелевидных полостях и свищах [46].

Озонирование может применяться у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, выраженными трофическими расстройствами и т.п. [61]. Особо эффективно использование озонировании при лечении гипо- и гиперэргического воспаления [60,73]. Универсальность механизма действия озонотерапии: наличие противомикробного, противовоспалительного, иммуномодулирующего действия, способности влиять на процессы микроциркуляции и регенерации, отсутствие, побочных эффектов, предполагают возможность использования данного вида воздействия при лечении бисфосфонатных остеонекрозов челюстей [17, 33, 69].

Проблемам профилактики развития БОНЧ посвящен ряд публикаций зарубежных авторов. Пациенты, получающие терапию БФ в связи со злокачественными новообразованиями, относятся к группе пациентов с высоким риском развития БОНЧ после хирургических вмешательств. Для профилактики

развития данного осложнения ряд авторов [114, 123, 138] предлагают проводить удаления максимально атравматично, проводить антибактериальную профилактику (назначать антибиотики пенициллинового ряда - феноксиметилпенициллин 500 мг 4 раза в день ), а также отменять терапию БФ за 3 месяца до удаления и до тех пор, пока не произойдет заживление.

Таким образом, бисфосфонатный остеонекроз челюстей - достаточно распространенное заболевание, которое требует уточнения морфологической и рентгенологической картины, классификации, разработки оптимальных методов профилактики и лечения. Увеличение количества больных бисфосфонатным остеонекрозом челюстей и отсутствие научно-обоснованных протоколов лечения и профилактики развития данного осложнения послужило основой для проведения нашего исследования.