ГЛАВА III САРКОМА КАЛОШИ

Профессор Антипова С.В.

Введение

Саркома Капоши (СК) - злокачественная опухоль с мультицентричес- ким характером роста, исходящая из адвентиции кровеносных и лимфати­ческих сосудов.

Саркома Капоши выделена в самостоятельную нозологическую форму в 1872 году венгерским дерматологом М. Kaposi под названием «идиопати­ческая множественная пигментная саркома кожи». Характерное наличие при этом заболевании кровоизлия-ний и кровотечений послужило основанием для замены в названии болезни термина «пигментная» на «геморрагичес­кая». В 1887 году в связи с наблюдавшимся в ряде случаев спонтанным рег­рессом опухолевых очагов (не присущим истинной саркоме) М. Kaposi пред­ложил отнести саркому Капоши к «Саркоидам», занимающим промежуточ­ное положение между истинными опухолями и гранулемами.

Существует около 35 синонимов - наименований этой опухоли (пиг­ментный и телеангиоэктатический саркоматоз, множественная ангиоплас- тическая пигментная саркома и др.). В 1898 году G. Koebner на основании морфологического исследования за-ключил, что заболевание представляет собой опухоль соединительнотканного типа с мелкоточечной инфильтра­цией и скоплением пигмента вокруг сосудов, и предложил термин для его обозначения «Саркома Капоши». В дальнейшем саркому Капоши относили к истинной первично-множественной саркоме, множественной первичной неме-ланотической саркоме, поражению ретикуло-эндотелиальной систе­мы. В 1967г. R. Degos впервые высказал мнение о принадлежности саркомы Капоши к лимфопролиферативным заболеваниям.

К важным особенностям саркомы Капоши относятся, помимо кожных поражений, поражение костей и внутренних органов. Впервые декальци­нация и деструкция костей стоп за счет инфильтрации опухолевыми кле­точными компонентами при саркоме Капоши были обнаружены W. Scholtz в 1899г. при рентгенологическом обследовании пациентов; поражения сер­дца при саркоме Капоши впервые были описаны T.F.

Іпя в литературе стали появляться сообщения о случаях иммуносупрессив­ного типа саркомы Капоши, развивающейся на фоне длительного приема |И4муносупрессивных препаратов. В 1981 году были описаны 50 случаев саркомы Капоши у мужчин - гомосексуалистов молодого возраста с пора­жением кожи, слизистых, лимфоузлов, внутренних органов и выраженны­ми нарушениями клеточного иммунитета, известным в настоящее время как СПИД.

Чаще всего саркома Капоши встречается у больных СПИДом, однако частота этого заболевания в общей популяции неуклонно увеличивается. Это во многом обусловлено использованием иммуносупрессивной терапии при ряде хронических системных заболеваний (ревматоидный артрит, сис­темная красная волчанка, дерматомиозит, пузырчатка и др.) и для предотв­ращения отторжения трансплантата органов и тканей.

Этиопатогенез саркомы Калоши

Заболеваемость саркомой Капоши (по данным МАИР, 2003г.) на пяти юнтинен-тах представлена следующая: самые высокие показатели заболе­ваемости СК на Африканском континенте, в Зимбабве (мужчины - 50,8, женщины - 20,3), в США среди афро-американцев мужчин - 6,8; женщин - 0,3 и среди белых мужчин - 4,4; на Гавайях у мужчин со светлой кожей - 7,0. В Европе зарегистрирована заболеваемость СК у мужчин, проживаю­щих в Швейцарии, в Женеве - 3,9 на 100 000 населения.

Частота саркомы Капоши в определенных географических регионах (странах Центральной Африки, Среднеземноморского бассейна, Восточной Европы) давала повод исследователям думать о возможной роли в ее раз­витии инфекционного агента. Развитие заболевания связывали с туберку­лезной бациллой, спирохетой, патогенными грибами и микрофиляриями. Выдвигалась гипотеза о том, что саркома Капоши является инфекционной сосудистой гранулемой, способной к злокачественной трансформации, вос­палительно — аллергическая теория.

Вирусная теория развития саркомы Капоши впервые была выдвинута в 1967 году В. Mac Kinney, изучавшим этиологию этого заболевания на Афри­канском континенте. В дальнейшем еще ряд ученых поддержали эту тео­рию, предполагая участие в развитии саркомы Капоши вирусов группы Herpes: вируса Эпштейн-Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV) в ассоциа­ции с вирусом простого герпеса (HSV-1, HSV-2), а также вируса Т-клеточ- ного лейкоза человека (HTLV). В 1996 году Р. Monini исследовал с помощью ПЦР кожные биоптаты очагов поражения СПИД-ассоциированной сарко­

мы Капоши, а также клеточные культуры опухоли. При этом в 100% биопта- тах и 75% клеточных линий был обнаружен ВК-вирус человеческий папил- ловирус. Этот вирус был с высокой частотой (57-67%) обнаружен в тканях генитального тракта и эякуляте у больных саркомой Капоши, что позволило предложить его роль как агент заболевания, передающегося половым путем.

Последний этап в изучении саркомы Капоши связан с идентификацией в 1994 году ДНК-фрагментов ранее неизвестного герпес-вируса человека 8- типа в биоптатах очагов поражения саркомы Капоши при СПИДе, чем обус­ловлено его исходное название герпес-вирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV).

В дальнейшем HHV-8 обнаруживали почти в 95% очагов поражения саркомы Капоши всех типов. Кроме того, была выявлена тесная связь меж­ду вирусом и первичной выпотной лимфомой (PEL), а также некоторыми случаями болезни Кастельмана. Анализ полученного полного аминокис­лотного сиквенса KSHV позволил отнести этот вирус к подсемейству гам­ма-герпес-вирусов роду Rhadinovurus 8-му типу, на основание чего он был обозначен как Human Herpevirus type 8 (HHV-8). При этом было отмечено, что HHV-8 содержит последовательности, гомологичные двум известным онкогенным вирусам герпес-вирусам-саймири (HVS) и Эпштейн-Барр (EBV), а также последовательностям генов человека, осуществляющих контроль про­лиферации клеток.

В настоящее время практически доказана роль HHV-8 вируса как этио­логического фактора саркомы Капоши.

В настоящее время рассматриваются две гипотетические модели пато­генеза саркомы Капоши. Согласно первой - в возникновении СПИД-ассо- циированного типа заболевания прямое участие принимают ВИЧ-1 и ци­токины. Согласно второй гипотезе, в патогенезе СК ведущая роль принад­лежит латентной инфекции HHV-8 при при активном участии интегинов и процесса апоптоза, что приводит к пролиферации опухолевых клеток и но­вообразования сосудов при участии VEGF, сосудистого фактора роста эндо­телия, который является важным мультифункциональным цитокином, ин­дуцирующим васкулогенез.

Интегины — молекулы, которые облегчают межклеточные взаимодей­ствия. Тесная взаимосвязь между интегинами, включенными в плазмати­ческие мембраны, белки цитоскелета и окружающий матрикс, обеспечива­ют важнейшую информацию распознавания для регуляции экспрессии ге­нов, клеточного роста и дифференцировки.

Образование новых сосудов в опухоли является результатом комплекс­ных взаимодействий клеток различных типов: фибробластов, гладкомышеч­

ных клеток, перицитов, эндотелиальных клеток и клеток иммунной систе­мы. Конечный исход процесса ангиогенеза зависит в значительной степени от количества и активности про- и анти-апоптических белков, ассоцииро­ванных с апоптозом. Оказалось, что преобладающим белком «выживания», является Bcl-xl. В опухолевых клетках саркомы Капоши также описано на­личие особого белка CD40. CD40-50kD гликопротеид, относящийся к се­мейству рецепторов факторов некроза опухоли. Предварительные исследо­вания показали, что CD40 является важной сигнализирующей молекулой с широким спектром эффектов, включающих ингибицию апоптоза, индукцию поверхностных клеточных антигенов, клеточную дифференцировку и адгезию.

Необходимы дополнительные исследования, чтобы уточнить, действи­тельно ли молекулы CD40, экспрессирующие на эндотелиальных и опухо­левых клетках саркомы Капоши активированы и продуцируют антиапопто- тический сигнал. Экспрессия CD40 может служить индикатором состояния активации эндотелия и веретенообразных клеток саркомы Капоши.

Предположительно механизм этого явления заключается в том, что ви­, русные белки непосредственно вовлекаются в промоцию выживаемости клетки, индуцированной HHV-8 , взаимодействуя с сигнальными белками для факторов некроза опухоли семейства рецепторов, к которому относится CD40. Можно предположить, что именно вирусные генные продукты мо­, гут обусловливать повышение выживаемости клеток саркомы Капоши пу­тем активации этих мембранных рецепторов.

Определенное значение в развитии саркомы Капоши при СПИДе отво­дится онкостатину М-цитокину, являющемуся аутокринным фактором роста . для СПИД-ассоциированной саркомы Капоши. Механизм действия онкос­татина М опосредован через тирозинкиназы, он увеличивает рост клеточ- дых линий саркомы Капоши.

Неопластические процессы тесно ассоциированы с вирусами, присут- іствующими в организме, чаще всего с вирусом Herpes, являются как бы «оп­портунистическими» опухолями. Ярким примером такой опухоли является саркома Капоши, поведение которой связано с тяжестью поражения имму­нологического надзора над процессами поддержания тканевого и клеточ- • дого гомеостаза и варьирует от небольших опухолеподобных сосудистых дролифератов, ограниченных кожей, до генерализованных и висцеральных поражений.

Патологическая анатомия и течение саркомы Капоши, по-видимому, возникает в дерме; гистогенез ее неизвестен.

Согласно гистологической классификации саркомы кожи по Ф. Файче- ву и В.Андрееву, 1965г., приведенной ниже, саркома Капоши относится к опухолям, исходящим из кровеносных и лимфатических сосудов.

Гистологическая классификация саркомы кожи

1. Опухоли из оформленной твердой соединительной ткани (фибросар­кома, дерматофибросаркома Дарье).

2. Опухоли из жировой основы (липосаркома).

3. Опухоли из мышечной ткани (миосаркома).

4. Опухоли из кровеносных и лимфатических сосудов (ангиосаркома, ангиоэндотелиома, саркома Капоши, лимфангиосаркома).

5. Опухоли из недифференцированных клеток (недифференцированная саркома, миксосаркома).

Опухоль состоит из веретенообразных клеток и содержит щелевидные сосуды, в той или иной степени выражены фиброз и лимфоцитарная ин­фильтрация. Классическая форма растет медленно, долго не выходя за пре­делы кожи. Скорость диссеминации колеблется в широких пределах, обыч­но больные живут более 15 лет. При эндемической и эпидемической формах менее 5 лет.

Патоморфология саркомы Капоши при всех клинических вариантах од­нотипна, однако при самых ранних пятнистых элементах гистологические изменения могут быть мало заметны.

Основными элементами СК являются пятнистые, папулезные и узло­ватые поражения.

• Пятна. В ранней стадии их формирование появляется очаговая про- лифе-рация капилляров вокруг более крупных сосудов дермы. Капилляры окружены лимфоцитарным инфильтратом. По мере прогрессирования пят­нистых элементов эндотелиальные клеткц укрупняются, с гиперхромными ядрами, вытянутой формы. Со временем нарастает межуточный склероз и гиалиноз, лимфоцитарная инфильтрация сменяется плазмоцитарной.

• Бляшки. Наиболее частый кожный элемент саркомы Капоши, при ко­тором, сосудистая пролиферация распространяется на весь сетчатый слой дермы. Лимфоцитарный инфильтрат в бляшечных элементах более плот­ный, преимущественно Т-клеточный, иногда с наличием групп плазмати­ческих клеток. Встречаются скопления сидерофагов и гиалиновых телец.

• Узлы опухоли. Могут развиваться из пятен и бляшек, так и de novo. Имеют четкие границы, состоят их хаотично переплетающихся пучков ве­ретенообразных клеток. Митозы немногочисленны. Отмечается диффузная !

инфильтрация лимфоцитами опухолевых разрастаний. Узлы могут рас­пространяться на всю дерму, включая сосочковый слой и подкожную клет­чатку.

• Ангиоматозный вариант саркомы Капоши.

Опухоль представлена тонкостенными сосудистыми полостями, разде­ленными соединительно-тканными прослойками, что имитирует каверноз­ную гемангиому. Сосудистые образования располагаются в ретикулярной дерме, но не могут формировать узелковые разрастания. В окружающих уча­стках кожи будут признаки пятна или бляшки, характерные для СК.

• Травмированные элементы.

Травмирование элементов СК, чаще всего стоп, приводит к некрозу и изъязвлению опухоли с развитием грануляционной ткани, что при поверх- І постной биопсии затрудняет диагностику. Наблюдаются только характер­; ные для саркомы Капоши сосудистые и веретеноклеточные структуры.

• Сочетание СК и бактериального ангиоматоза. При СПИДе за эле- мен-ты саркомы Капоши может быть принят бактериальный ангиоматоз, с вторым она может и сочетаться. Бактериальный ангиоматоз характеризу­ется дольчатой пролиферацией кровеносных сосудов с округлым просве­том, окруженных воспалительным инфильтратом из нейтрофилов, в кото­ром определяются колонии бактерий.

• Разрешающиеся элементы. Элементы СК могут регрессировать как спонтанно, так и под влиянием лечения, и могут утрачивать характерные признаки, остаются скопления сидерофагов и остаточные сосудистые щели, ограниченные гиалинизированными лентами коллагена.

• Внекожные поражения на слизистой оболочки полости рта, особенно десен. Гистологически не отличаются от кожных элементов. Висцеральные поражения при СК характеризуются вначале поражением лимфоузлов, ткань вторых замещается опухолью. При поражении слизистых оболочек пище­варительного тракта, верхних дыхательных путей обычно наблюдается пос- ведовательность изменений, что и в коже.

Таким образом, при всех клинических вариантах СК патоморфологи- ческая картина характеризуется хаотичным незавершенным ангиогенезом, пролиферацией веретенообразных клеток с маркерными признаками эндо­телия, иммуноклеточной мононуклеарной инфильтрацией.

Для типичных случаев СК не характерны полиморфизм и высокая ми­тотическая активность веретенообразных клеток. Вместе с тем иногда при гистологическом исследовании можно отметить признаки более высокой «агрессивности» опухоли в виде значительной атипии и полиморфизма ядер

веретенообразных клеток, большего количества фигур митоза. Особенно часто такие изменения регистрируются при эндемической СК. При СК, ас­социированной со СПИДом, описаны изменения, которые трудно отличить от ангиосаркомы.

Клиническая картина саркомы Калоши

В свете последних открытий, в первую очередь касающихся вирусной этиологии этого заболевания и роли иммуносупрессии как кофактора его ангиогенеза, все клинические типы саркомы Капоши являются различны­ми проявлениями единого патологического процесса.

Заболевание начинается с появления нескольких узлов малинового цве­та, локализующихся обычно в области дистальных отделов конечностей. Далее появляются новые плотные множественные узлы, которые слива­ются, образуя сплошные красно-багровые плоские опухоли. Больные жалу­ются на зуд, боль, отечность нижних конеч-ностей, лимфо- и кровотечение из очагов поражения. Опухоль склонна к метастазированию. Течение бо­лезни длительное, процесс носит генерализованный характер, с распрост­ранением на проксимальные отделы конечностей и образование опухолевых узлов во внутренних органах. Болезнь сопровождается нарастающей кахексией.

Клинически выделяют 4 типа СК: идиопатический, иммуносупрессив­ный, эндемический и СПИД - ассоциированный.

Идиопатический (классический) тип.

Развивается у людей старше 50 лет, мужчины болеют в 9-15 раз чаще женщин.

Первичные высыпания при идиопатическом типе СК как правило ло­кализуются в области стоп и голеней и проявляются пятнами неправиль­ной формы красно-фиолетового или красно-коричневого цвета, а также па­пулами, превращающимися в бляшки или узлы. На поверхности очагов по­являются телеангиоэктазии, геморрагии, гиперкератотические наслоения, бородавчатые разрастания, участки пигментации или рубцовой атрофии. Элементы могут развиваться на месте травмы (феномен Кебнера). Высыпа­ниям может предшествовать лимфостаз, вследствие которого кожа уплот­няется, становится отечной, приобретает синюшную окраску. Нередко раз­вивается слоновость. Очаги поражения обычно симметричные и вначале асимптомные, в дальнейшем могут возникать парастезии, при изъязвлении появляется боль. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются: верхние конечности, туловище, лицо, лимфатические узлы (чаще реактивного характера) и слизистые оболочки полости рта, по­ловых органов, глаз. В терминальной стадии заболевания поражаются вис-

77

Эндемический (африканский) тип.

Наряду со СПИД-ассоциированным типом является самым частым зло­качественным новообразованием в Центральной Африке (Уганда, Замбия и др.). Встречается у взрослых и детей. Соотношение мужчин и женщин оце­нивается от 3:1 до 10:1.

Выделяют доброкачественную узловую разновидность заболевания, встречающихся преимущественно у взрослых и сходную идиопатической, а также молниеносную лимфаденопатическую - поражающую преимуществен­но детей, сопровождающуюся высокой частотой поражения лимфатичес­ких узлов, внутренних органов, костей и минимальными кожными прояв­лениями. Продолжительность жизни от начала заболевания - 2-3 года. Обе разновидности эндемического типа СК не имеют гистологических разли­чий. Средняя продолжительность жизни при эндемической СК оцени­вается в 6,5-26 мес.

СПИД - асоциированный (эндемический) тип.

СК (наряду с оппортунистическими инфекциями и другими формами злокачественных новообразований) развивается в условиях выраженного иммунного дефицита и количества CD4+ Т-хелперов менее 500 клеток/мм³. Поражает людей более молодого возраста, как правило, мужчин-гомосексу­алистов.

Ранние элементы на коже характеризуются мелкими ярко - розовыми или голубоватыми пятнами, похожими на укусы насекомых, плотными ко­ричневатыми папулами или бляшками с красным оттенком, которые транс­формируются в узлы, нередко изъязвляющиеся и болезненные. Лимфостаз может возникать как в области конечностей, так и мошонки, полового чле­на, лица, век.

Характерными клиническими проявлениями СПИД - ассоциированной СК являются: первичное поражение лица, слизистых оболочек и верхних конечностей (излюбленной локализацией патологического процесса счита­ются кончик носа и твердое небо, нижние конечности поражаются доволь­но редко и не столь интенсивно. Характер элементов на туловище овальной или удлиненный (параллельно линиям Лангера). При отсутсвии лечения СПИД - ассоциированный тип характеризуется быстрой диссеминацией высыпаний. У 95% больных поражается кожа, у 75% больных поражаются внутренние органы, чаще всего пищеварительного тракта (желудок, 12ПК и легкие). Реже поражаются печень, селезенка, надпочечники, поджелудоч­ная железа, яички и очень редко - головной мозг.

Летальный исход чаще связан с другими проявлениями СПИДа, а не с ассоциированной с ним саркомой Карпоши.

При хронической форме идиопатического типа СК с наличием распро­страненных высыпаний лечение должно быть комплексным с применени­ем цитостатиков и препа-ратов рекомбинантного ИФ-альфа. Наиболее эф­фективен метод с использованием в/м введения эпидермотропного цитос­татика проспидия хлорида (по 100 мг/сут, на курс - 3,0г) и ректальных суп­позиториев интерферона альфа-2 (по Змлн. МЕ/сут, на курс - 60 млн.МЕ).

При подострой форме идиопатического типа СК эффективна терапия препаратами рекомбинантного ИФ-альфа (интерферон альфа-26) в/м по Змлн. МЕ/сут., на курс - до 300 млн. ME) на фоне фотофереза (3 курса, каж­дый курс - 4 процедуры).

Терапевтическая тактика при иммуносупрессивном типе СК: на фоне снижения иммуносупрессивного воздействия при отсутствии противопо­казаний используют иммунотропные препараты, в частности рекомбинан­тный ИФ (интерферон альфа-2а - лимфотропно в голень, по 3 млн. ME, через день, на курс — 15 млн. ME), в сочетании с его индукторами (метилг-j люкамина акридонацетат - по 2мл, через день, на курс - 10мл), а при нали­чии противопоказаний к препаратам ИФ назначают цитостатические пре­параты (проспидия хлорид - в/м, по ЮОмг/сут., на курс - 3,0-4,0r).

При СПИД-ассоциированной СК применяют специфические антирет­ровирусные препараты (зидовудин, ставудин и др.), которые на ранних сро­ках заболевания (до 8-12 нед.) могут привести к регрессу проявления СК. В последующем присоединяют комбинацию цитостатических препаратов: винбластин - в/в, по ЮОмкг/кг, с последующим еженедельным увеличени­ем на 50mkγ∕kγ№3; блеомицин - в/в, по 30мг, 3 раза в неделю, 9 курсов; эпирубицин — в/в, по 0,56mγ∕kγ, 4 инъекции или системное введение реком-1 бинантного ИФ-альфа; или комбинация интерферона альфа-26 (в/м, по 3 млн. ME, на курс - ЗОмлн.МЕ) и проспидия хлорида (в/м по Змг, 2 раза в неделю; 6 инъекций), винкристина (в/в, по 2мг №3) и нуклеоспермата на­трия (п/к по 2мл 1,5% раствора через день №10). При СПИД - ассоцииро­ванном СК используют липосомальный инкапсулированный доксорубицив (в/в по 20mγ∕m²в течение ЗОмин., 1 раз в 3 недели) или паклитаксел (bJ в по 135mγ∕m²в течение 24ч., 1 раз в 3 недели).

Местное лечение алитретиноином. 9-цисретиноевая кислота дает 30­50% ремиссий при кожной форме саркомы Капоши. В отдельные опухоле­вые очаги вводят винкристин 0,1мг, винбластин 0,1мг или интерферон-а пс 1млн. ME. Используют криотерапию, лазерную деструкцию и иссечение Лучевую терапию следует применять осторожно, так как у ВИЧ-инфициро­ванных стандартные дозы и режимы облучения могут сопровождаться тя­желыми побочными эффектами.