ЭНДОКРИННО-ОБМЕННЫЕ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Разнообразные эндокринные расстройства, относящиеся к ПНС, объ­ясняют секрецией опухолевыми клетками полипептидов, сходных по фар­макологическому эффекту с действием некоторых гормонов.

Гипокальциемия. Гипокальциемия может возникать при метастази­ровании рака молочной железы, простаты, рака легких в кости, или если опухоль продуцирует кальцитонин. В трудных случаях развивается судо­рожный синдром. Необходимо проверить наличие симптомов Хвостека (судорога лицевых мышц при постукивании в месте выхода лицевого нер­ва перед наружным слуховым проходом) и Труссо (карпальный спазм со сниженным кровотоком — судороги мышц кисти через 2-3 мин. после пе­режатия плеча жгутом).

Синдром эктопической продукции АКТГ. В 1928 г. Браун впервые описал синдром эктопической продукции АКТГ у пациента с мелкоклеточ­ным раком легкого, у которого наблюдались гирсутизм, сахарный диабет, ги­пертензия и гиперплазия коры надпочечников. В 1965 г. было описано 88 па­циентов с синдромом Кушинга при раке. Недавно было установлено, что АКТГ выделяется не в чистом виде, а в виде предшественника — проопио- меланокортина, который кроме АКТГ содержит еще и бета-эндорфин и аль- фа-меланоцитстимулирующий гормон. В отличие от болезни Кушинга (ги- перкортицизм при аденоме гипофиза) при синдроме эктопической продукции АКТГ повышено отношение предшественников гормонов к уровню АКТГ. Этот синдром чаще развивается при мелкоклеточном раке легкого. Синдром Кушинга развивается у 3-7 % пациентов с мелкоклеточным раком легкого. У многих пациентов, несмотря на то, что у них и выделяется повышенное ко­личество предшественника АКТГ, синдром не развивается.

Для клинической картины характерно ожирение, гирсутизм (у жен­щин оволосение по мужскому типу, из-за дегидроэпиандростерона), луно­образное лицо, пурпурные стрии, депрессия, аменорея, гипертензия, сла­бость, отеки (из-за альдостерона), сахарный диабет (ГКС повышают глю­козы в крови главным образов за счет глюконеогенеза в печени).

Первый шаг диагностической программы, это выяснение уровня пато­логии — разграничение первичных нарушений в коре надпочечников, аде­номы гипофиза и синдрома эктопической продукции АКТГ. Используют различные диагностические тесты — наиболее распространенные из них, это определение уровня кортизола в суточной моче, низко- и высокодоз- ный дексаметазоновый тест. У здоровых людей низкие дозы дексаметазона (2 мг) подавляют продукцию кортизола, при болезни Кушинга и синдроме эктопической продукции АКТГ — не изменяют. Результаты оценивают по уровню 17-кортикостероидов в моче. Кроме того, с помощью метода ра­диоанализа можно непосредственно измерить уровень АКТГ в крови. При первичных нарушениях в коре надпочечников уровень АКТГ низкий, в то время как при болезни Кушинга и АКТГ-зависимом синдроме Кушинга — повышен. Обычно при синдроме эктопической продукции АКТГ уровень его в плазме выше, чем при болезни Кушинга, но это не всегда так, осо­бенно при медленно растущих опухолях (например, при бронхиальном карциноиде). По уровню АКТГ можно исключить первичные нарушения в коре надпочечников и дальше показан высокодозный (большой) дексаме- тазоновый тест. Высокие дозы (8 мг) дексаметазона подавляют продукцию кортизола при болезни Кушинга и не подавляют при синдроме эктопиче­ской продукции АКТГ и первичных нарушениях в коре надпочечников. Ложно-положительные результаты большого дексаметазонового теста мо­гут быть получены при повышенном метаболизме дексаметазона (прием дифенилгидантоина, фенобарбитала, примидона, при тиреотоксикозе).

— взятие крови из нижней каменистой вены и ее сравнение с перифе­рической кровью. Этот тест можно проводить с или без введения КТРГ. Однако он инвазивный и очень дорогой.

— длительная инфузия дексаметазона в течение 7 ч (1 мг/час) — чувст­вительность 100 %, специфичность 90 %, диагностическая точность 98 %.

— определение сывороточного хромогранина А, который является маркером синдрома эктопической продукции АКТГ.

Синдром эктопической продукции часто встречается при опухолях лег­ких. Так что это диктует выполнить рентгенологическое исследование лег­ких. Рентгенография и КТ позволяют обнаружить опухоль легкого в 90 % случаев и бронхиальный карциноид в 36 % при рентгенографии и в 85 % при КТ. Опухоли, продуцирующие АКТГ, обычно имеют рецепторы к октрео­тиду и поэтому для диагностики может использоваться сцинтиграфия с ок­треотидом. Кроме того, для терапии таких опухолей можно использовать радиоактивный октреотид или соматостатин. Хирургическое лечение — ме­тод выбора ранних стадий опухолей легких с синдромом Кушинга, что в по­следующем снимает симптомы. Некоторым пациентам можно провести двустороннюю адреналэктомию с последующей заместительной терапией ГКС и минералокортикоидами.

Синдром эктопической продукции АДГ. Впервые описан у двух па­циентов с раком легкого, у которых наблюдалась гипонатриемия. В 1968 г. был выделен аргинин-вазопрессин. С помощью радиоиммунного исследо­вания удалось установить, что вазопрессин содержится в большинстве мелкоклеточных раках легкого, однако только у 3-15 % развивается этот синдром. Вазопрессин связывается с рецепторами в собирательных тру­бочках и восходящем колене петли Генле. В результате этого реабсорби­руется вода, а натрий идет в дистальный отдел нефрона. Опухолевые клет­ки продолжают выделять АДГ, несмотря на сниженную осмолярность, приводя в конечном счете к гипонатриемии. В клинической картине глав­ными симптомами синдрома эктопической продукции АДГ являются вод­ная интоксикация и гипонатриемия, снижение осмолярности крови, повы­шение осмолярности мочи вследствие повышенного содержания в ней на­трия. Все это наблюдается при нормальном ОЦК (нет гиповолемии), при нормальной функции почек, надпочечников и щитовидной железы. У большинства пациентов нет никаких жалоб. Если они развиваются, то это связано с интоксикацией ЦНС — слабость, снижение аппетита, головная боль, снижение ментальной функции. При прогрессировании может быть делирий и судороги. При обнаружении у пациента с раком гипонатриемии необходимо выяснять ее причину. Первый шаг диагностической програм­мы — это определение ОЦК.

синдроме, злокачественном асците и серьезных заболеваниях печени гипо­натриемия сочетается с гиперволемией. Гипонатриемия при нормальной ОЦК может быть при гипотиреозе, почечной патологии, болезни Аддисо­на, приеме некоторых лекарственных веществ. При обнаружении гипер­продукции АДГ следует искать этому причину. Это может быть заболева­ния ЦНС, легочные заболевания, прием некоторых лекарственных веществ. Синдром эктопической продукции АДГ ставится путем исключения других причин. Однако для лечения выяснение причины повышенной продукции АДГ не имеет существенного значения. Среди новообразований гиперпро­дукция АДГ встречается при мелкоклеточном раке легкого (75 %), немелко­клеточном раке легкого, опухолях головы и шеи. У многих людей гипер­продукция АДГ развивается после лечения мелкоклеточного рака легкого. Многие химиотерапевтические препараты (винкристин, винбластин, вино- релбин, ифосфамид, циклофосфамид, циспластин) могут вызвать транзи- торное повышение АДГ.

Обычно после химиотерапии мелкоклеточного рака легкого проходит и синдром. Также снижают ОЦК и используют различные фармакологические средства. При уровне Na меньше 130 ммоль/л ежедневно из организма выво­дят 500 мл жидкости. Если это мероприятие не повышает Na выше 130 ммоль/л, то назначают демеклоциклин (в дозе 600-1200 мг/сутки), кото­рый является антагонистом вазопрессина. Также применяют фрудрокорти- зон, мочевину и литий. В тяжелых случаях (кома, судороги) можно приме­нять гипертонические растворы с фуросемидом. Однако нельзя повышать Na слишком быстро, так как может быть центральный миелинолиз моста.

Опухолевая остеомаляция. Остеомаляция у взрослых может быть при мальабсорбции, почечном тубулярном ацидозе, хронической почечной не­достаточности. Опухолевая остеомаляция характеризуется размягчением костей, гипофосфатемией, гиперфосфатурией, снижением уровня витамина Д. Обычно встречается в возрасте 30-40 лет.

Опухолевая продукция кальцитонина. Кальцитонин продуцируется С-клетками щитовидной железы. Кальцитонин предотвращает вымывание Са из костей и увеличивает экскрецию Са, натрия и фосфатов с мочой. Встречается при медуллярной карциноме щитовидной железы. По его уровню можно следить за течением заболевания. Также кальцитонин мо­

жет выделяться при мелкоклеточном раке легкого, карциноиде, раке груди, желудочно-кишечного тракта.

Продукция гонадотропинов. Из гонадотропинов у человека синтези­руются ФСГ, ЛГ и ХГТ. ФСГ и ЛГ продуцируются гипофизом. ХГТ секре­тируется плацентой и в норме имеется только у беременных женщин. Из-за того, что уровень ФСГ и ЛГ варьирует в норме в широких пределах, для ПНС ценность представляет ХГТ. Основная проблема гиперпродукции го­надотропинов — это гинекомастия у мужчин. В таких ситуациях опреде­ляют уровень ХГТ, тщательно исследуют яички и делают рентгенографию грудной клетки. Основная причина повышения ХГТ — это герминогенные опухоли яичек и опухоли легких, но также ХГТ может выделяться при карциноме коры надпочечников, гепатоме, раке желудочно-кишечного тракта. Как и при всех герминогенных опухолях, эти пациенты чувстви­тельны к химиотерапии.

Другие гормонпродуцируемые опухоли. Нетрофобластные негонад­ные опухоли могут выделять человеческий плацентарный лактоген. Это может проявляться повышением уровня эстрогена, ХГТ и гинекомастией. Человеческий плацентарный лактоген у небеременных женщин — это при­знак ПНС.

Опухоли поджелудочной железы, бронхиальный карциноид могут выделять рилизинг гормона роста, что приводит к акромегалии. Для лече­ния применяют аналоги соматостатина.

Опухоли легкого, толстой кишки, груди, яичников, шейки матки, гипер­нефрома может выделять пролактин, что у женщин проводит к галакторее.

Опухоли яичка могут выделять тиреоидстимулирующий гормон и приводить к тиреотоксикозу.

Гипогликемия обычно встречается при инсулиномах, но может так­же встречаться при саркомах, мезотелиомах. Механизмы гипогликемии различны — выделение инсулиноподобных факторов роста 1 и 2, гиперме­таболизм глюкозы, массивное прорастание опухоли в печень, выделение веществ, стимулирующих выработку инсулина, пролиферация рецепторов к инсулину и секреция инсулина самой опухолью. Лечение паранеопла- стической гипогликемии — инфузия глюкозы, подкожное или внутримы­шечное введение глюкагона или высоких доз кортикостероидов.

Гипергликемия наблюдается при всех формах злокачественных опу­холей (раке печени, ЖКТ, легких, гениталий, различного вида саркомах).

Развитие диабета как ПНС часто в течение многих лет предшествует клиническим симптомам опухоли. Основным фактором развития скрытого сахарного диабета является опухолевая ловушка, тормозящая секрецию инсулина и притупляющая чувствительность инсулярного аппарата к глю­козе. Сахарный диабет той или иной степени выраженности наблюдается при всех локализациях рака, однако чаще — при раке молочной железы и тела матки. Вот почему определение сахара в крови при проведении скри­

нинговых исследований имеет существенное значение для формирования групп повышенного онкологического риска.

Выраженная гипогликемия может иметь место при тяжелых поражениях печени, нарушении реабсорбции глюкозы при серьезных заболеваниях почек, опухолях надпочечников, гормонально активных опухолях поджелудочной железы (инсуломы). Гипогликемическое состояние наблюдается при бронхо­генном раке, злокачественных опухолях поджелудочной железы, желудка, печени, феохромоцитоме, саркомах, фибро- и дерматофибросаркоме, липо- саркоме, ретикулосаркоме, лейо- и лейомиосаркоме. Чаще оно обусловлено эктопической продукцией инсулиноподобного пептида. Гипогликемия может быть поздним симптомом злокачественного процесса, свидетельствующим о запущенности заболевания, т. к. в начальной стадии рака гипогликемия мас­кируется компенсаторным усилением глюконеогенеза.