Введение

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс гормональных и метаболических нарушений, связанных с инсулинорезистентностью (ИР). Интерес к проблеме МС вызван медикосоциальной значимостью и высокой частотой встречаемости среди населения [2,12,69].

К составляющим компонентам МС принято относить инсулинорезистентность и/или гиперинсулинемию (ГИ), нарушение регуляции уровня глюкозы или сахарный диабет (СД) 2 типа, ожирение, атерогенную дислипидемию, артериальную гипертензию [63,25]. Главной мишенью МС является сердечно-сосудистая система [93,132,140,161]. Риск коронарных осложнений и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с МС выше в 3-4 раза, чем в общей популяции [39]. До настоящего времени вопрос профилактики, ранней диагностики и лечения МС остается актуальной проблемой [7,18,19,22,34,59,69].

Возрастающее число пациентов с МС можно расценивать как результат взаимодействия современного образа жизни и генотипических особенностей [131,79]. Предполагается, что основными этиологическими факторами развития МС являются генетическая предрасположенность, избыточное потребление высококалорийных усвояемых продуктов питания и гиподинамия [120,34].

На сегодняшний день установлен ряд цитокинов паракринного и эндокринного действия, участвующих в формировании и развитии составляющих МС [55,72,214].

Показано, что вместе с другими провоспалительными цитокинами, хемокинами и иммунными клетками, повышенный уровень фактора некроза опухолей альфа - (ФНО-а) вносит важный вклад в развитие атеросклеротического повреждения сосудистой стенки [50,52,166,112].

Получены данные о проатерогенных свойствах ФНО-а, и его участии в формировании нарушений метаболизма липидов и развитии атерогенной дислипидемии [180,56.179].

Также было показано, что пациенты с высоким уровнем ФНО-а в плазме крови имели большую толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ) в общей сонной артерии [148,189]. По данным В. Zinman (1999) установлено, что уровень ФНО-а ассоциирован с развитием дислипидемии, так как высокий уровень этого белка положительно коррелирует с повышенным содержанием триглицеридов (ТГ) в плазме крови. Одно из крупнейших исследований, посвященных связи ФНО-а с компонентами метаболического синдрома, было проведено Т. Skoog (2002). Было установлено, что уровень ФНО-а в плазме крови связан с систолическим и диастолическим АД, уровнем ТГ и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), а также со степенью выраженности инсулинорезистентности [141,189].

Проведенные SC.Sookoian (2005) исследования показали, что повышенная продукция ФНО-а in vitro ассоциирована с полиморфизмом -308 G/A гена ФНО-а.

Ген ФНО-а характеризуется полиморфизмом. Встречаются три аллельных варианта: G/A -308, G/A -238, G/A -863. Все они затрагивают промоторный регион и влияют на уровень ФНО-а[40, 64,135]. При изучении G/A -308 полиморфизма, обнаружено, что гомозиготы по ^-аллелю имеют более высокий уровень систолического артериального давления (АД) и более низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), чем гомозиготы по G-аллелю [165].Позднее было показано, что полиморфизм гена ФНО-а именно в положении G-308A определяет формирование гиперинсулинемии, АГ и ожирения [144,211].

Представленные данные позволяют прийти к заключению о связи полиморфизма гена ФНО-а с риском развития атеросклероза. Многолетние наблюдения, подкрепленные данными многоцентровых международных исследований, позволяют предположить, что полиморфизм гена ФНО-а является одним из основных объединяющих факторов, лежащих в основе развития и прогрессирования основных компонентов метаболического синдрома[168].

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью исследования явилось определение роли полиморфного маркера G (-308 ) A гена ФНО-а в формировании клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома и развитии атеросклероза.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Установить частоту встречаемости аллелей и генотипов гена ФНО-а в изучаемой группе.

2. Проанализировать 5-летнюю динамику клинических проявлений

метаболического синдрома и оценить вероятность развития артериальной гипертензии с учетом полиморфизма гена ФНО-а в зависимости от пола.

3. Оценить динамику показателей липидного и углеводного обменов у мужчин и женщин с различными генотипами гена ФНО-а за 5 лет наблюдения.

4. Охарактеризовать прогностическую значимость полиморфизма гена ФНО-а и относительный риск развития клинически значимых нарушений углеводного обмена в зависимости от пола.

5. Оценить прогностическую значимость полиморфизма гена ФНО-а и относительный риск развития атеросклероза по толщине комплекса интима-медиа каротидных артерий в зависимости от пола.

6. Проанализировать 5-летнюю вероятность развития компонентов метаболического синдрома у пациентов с различными аллелями гена ФНО-а.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на основании 5-ти лет наблюдений изучены характер и степень выраженности клинических проявлений МС в динамике среди мужчин и женщин с различными генотипами гена ФНО-а. Показана ассоциация полиморфизма гена ФНО-а с развитием метаболического синдрома и его компонентов.

Впервые проведен анализ вероятности развития АГ, требующей медикаментозной терапии, у пациентов в зависимости от пола и генотипа по гену ФНО-а.

Впервые изучены динамика основных показателей углеводного и липидного обмена у практически здоровых пациентов с различными аллелями гена ФНО-а . Через 5 лет наблюдения обнаружены выраженные изменения показателей углеводного обмена у женщин и нарушения липидного обмена у мужчин при носительстве А аллеля.

Получены новые данные о формировании клинико-лабораторных компонентов метаболического синдрома. Установлено, что для прогноза развития атеросклероза полиморфизм гена ФНО-а в положении G-308A является информативным показателем.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Выявленная связь изученного полиморфизма гена ФНО-а с риском развития и динамикой клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома позволяет обосновать использование определения полиморфизма гена ФНО-а для прогнозировании течения метаболического синдрома.

2. Метод генотипирования по гену ФНО-а позволил выделить группы пациентов с повышенным риском развития метаболического синдрома и атеросклероза на стадии минимальных клинических проявлений.

3. Полученные данные могут быть использованы для оптимизации алгоритма ранней диагностики метаболического синдрома и оценки риска развития атеросклероза.

4. Определение генотипа ФНО-а может найти применение при разработке индивидуальных профилактических программ с учетом прогнозируемых осложнений метаболического синдрома.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Пациенты с полиморфным вариантом - 308G/A гена ФНО-а характеризуются большей выраженностью и частотой развития клинических проявлений метаболического синдрома, включая абдоминальное ожирение и артериальную гипертензию.

2. Пациенты с генотипом GG обладают большей устойчивостью к развитию нарушений углеводного обмена, что обусловлено, вероятно, протективным действием аллеля G. Большинство пациентов носителей аллеля А гена ФНО-а имеют латентную гиперинсулинемию.

3. Основной особенностью динамики липидного спектра является

повышение его атерогенных фракций у мужчин-носителей аллеля А, что приводит к высокой вероятности развития атеросклероза.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в клиническую практику терапевтического отделения и отделения семейной медицины клиники ОАО «Медицина». Материалы работы используются в учебном процессе при проведении практических занятий и лекций со слушателями семинаров, аспирантами и клиническими ординаторами на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, проведен анализ основных параметров, аналитическая и статистическая обработка результатов исследования, научное обоснование и обобщение полученных результатов. В ходе выполнения работы автором осуществлен подбор больных, их ведение и наблюдение в течение 5 лет, заполнение амбулаторных карт, анализ результатов клинико-лабораторных исследований в динамике. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах, их внедрения в практику.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены 17 мая 2013г. на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ, кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ и сотрудников отделений клиники ОАО «Медицина». Материалы диссертации доложены на: Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее», (Москва, 2006г.); конгрессе Российского национального общества кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006г.); международном конгрессе «7^th European Congress оf Endocrinology-ECE 2005» - (Гётеборг, Швеция, 2005г.); международной конференции «Wonca Europe 2006г.» - (Флоренция, Италия, 2006г.); 5-м международном конгрессе

«5^th Annual World Congress on the IRS», Diabetes & Vascular Disease Research,

rd

September 2008);6-м международном конгрессе «Abstracts of the 3 International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome», 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работы, в том числе 3 статьи в рецензируемых ВАК научных журналах.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», 4 подглав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 131 странице машинописного текста, содержит 24 рисунка и 18 таблиц. Библиография включает 218 источников, в том числе 68 отечественных и 150 зарубежных авторов.