2.5.2. Повышенный уровень ПОЛ при лейкозогенезе

в значительной мере связан с прямым свободнорадикальным окислением липидов, естественным при слабой митохондриальной базе и возникающей соответственно внутриклеточной гипероксии.

В этом отношении демонстративны факты о мощном антипролиферативном действии ингибиторов 5-липооксигеназы (5-LOX) на злокачественные гемопоэтические клеточные линии человека. Так, если специфические липооксигеназные метаболиты арахидоновой кислоты лейкотриены B4 и D4 стимулируют пролиферацию злокачественных линий K-562, EM-2, HL-60 и U-937, то пири-прост – специфический ингибитор 5-LOX – обратимо подавляет пролиферацию этих лейкозных клеток на 95 %. Ингибитор же циклооксигеназы индометацин не оказывал супрессорного действия (Snyder et al., 1989). Активаторы 5-LOX, в частности, пероксиды жирных кислот, выступающие в данном случае в роли положительной обратной связи, должны, очевидно, способствовать пребыванию указанных лейкозных клеток в состоянии трансформации, ввиду устойчивого поддержания в них повышенного, «лейкозогенного» уровня дисбаланса ∆Л (ПО – АО).

Представляет также интерес информация о высокой концентрации полиаминов в крови при лейкозах. Такой феномен имеет место у больных хрони-ческим миелолейкозом, причём показана корреляция его с изменениями в иммунном статусе пациентов и, прежде всего, с угнетением у них Т-клеточного звена иммунитета (Демьянова, Шардаков, 1996).

В принципе иммуносупрессорное действие полиаминов может быть вызвано их способностью снижать уровень cAMP (Clo et al., 1984). Возможно, в иммунных клетках это обстоятельство приводит к заметному ослаблению cAMP-стимулируемого митохондриального дыхания и возникновению слиш-ком высокой и опасной для их жизни внутриклеточной гипероксии, что более реально в условиях in vitro. Однако непосредственное воздействие самого лейкозного процесса, как и других онкозаболеваний, на иммунореактивность организма не исключается (см. главу 6). Ещё один вариант угнетения иммунных клеток полиаминами возможен в связи с неожиданной, как кажется, стимуляцией ими, особенно спермином, выхода цитохрома с из митохондрий и соответственно индукцией апоптоза. Правда, это показано пока на митохондриях сердца крысы (Stefanelli et al., 2000), но если данное свойство полиаминов не является специфичным только для отдельных типов клеток, то они, возможно, и явля-ются одной из причин указанной выше гибели Т-клеток при лейкозах.

Избыточные пероксигеназные процессы токсичны также для внутриядерных структур и функций лейкозных клеток. Объектами действия АФК и продуктов ПОЛ являются ДНК и ядерные белки, в частности, негистоновые (см. п. 2.3.9 и 2.3.10). Так, у детей, больных острым лимфобластным лейкозом, в ДНК лимфоцитов идентифицированы типичные изменения азотистых оснований гидроксил-радикалами (Sentürker et al., 1997). Особенно привлекательными представляются факты того, что частота мутации антионкогена р53 в гематологических новообразованиях статистически достоверно преобладает над тако-вой в негематологических опухолях.

Окислительной модификации подвергаются, очевидно, и различные ферменты в ядре, теряя или, наоборот, повышая при этом свою активность. Не обойтись, например, без упоминания такой особенности неопластических клеток, в том числе лейкозных, как часто отмечаемая в них повышенная активность теломеразы. Более того, имеются данные, что в гемопоэтических стволовых клетках, способных в норме экспрессировать теломеразу, в случае их зло-качественной трансформации происходит дополнительная экспрессия данного фермента в клетках-предшественниках (Powles et al., 1997). В этой связи нами высказано предположение о зависимости транскрипции гена теломеразы, как и ряда других генов, от АФК (см. п. 2.3.11 и 1.1.1) – одного из возможных механизмов реактивации теломеразного гена в условиях умеренно повышенного уровня АФК в опухолевых, нормальных гемопоэтических и, тем более, лейкозных клетках. Косвенно об этом свидетельствуют, на наш взгляд, некоторые факты (см., например, Ogino et al., 1999).

Здесь, однако, обнаружены и парадоксальные случаи: несмотря на высокую активность теломеразы, длина теломерных повторов в неопластических клетках уменьшается и теломеры в них короткие. В частности, обратная корреляция между активностью теломеразы и длиной теломер показана у больных с В-кле-точным хроническим лимфоцитарным лейкозом.

Не исключено, что среди модифицируемых в ядре ферментов при определённых ситуациях оказываются и эндонуклеазы. У детей 4-14 лет при остром лимфобластном лейкозе был установлен факт значительного снижения эндонуклеолиза ядерной ДНК. Это показано при исследовании проб периферической крови и костного мозга больных (Кирзон и др., 1996). Снижение эндонуклеазной активности и нарушение фрагментации ДНК, по мнению авторов этой работы, указывает на повреждение механизма клеточной гибели, в данном случае лейкозных клеток. Ремиссия же острого лимфобластного лейкоза сопровождалась нормализацией эндонуклеазной активности как в клетках крови, так и в клетках костного мозга.

В числе интересных материалов в пользу кислородно-перекисного механизма лейкозогенеза отметим, наконец, «бензольный» лейкоз, который, в конечном счёте, оказывается АФК-индуцируемым. По данным автора (Smith, 1996), возникающие в печени фенольные метаболиты бензола попадают в костный мозг и превращаются в семихиноновые радикалы и хиноны. Затем из них образуются АФК, поражающие тубулин, гистоновые белки, топоизомеразу II, другие связанные с ДНК белки и саму ДНК. Поскольку канцерогенные метаболиты бензола фенольной природы (фенол, гидрохинон, катехол и др.) широко распространены в окружающей среде, то они и могут быть причиной возникновения «спонтанного» лейкоза у человека по указанному механизму.

В связи с проблемой лейкоза нельзя не затронуть и вопрос о миелодиспластическом синдроме (МДС), который имеет отношение к неэффективности гемопоэза и в дальнейшем к частой лейкозной трансформации клеток. На ранних стадиях МДС происходит избыточный апоптоз незрелых клеток, что снижает эффективность кроветворения. Действительно, в гемопоэтических клетках больных МДС показатели апоптоза превышают таковые в клетках здоровых людей от 3 до 5 раз в зависимости от ростка кроветворения (Oyake et al., 2000). В последующем же недостаточный (нарушенный) апоптоз не элиминирует лейкозные клетки (Yoshida et al., 1997).

С точки зрения излагаемых нами представлений, данный феномен поддаётся следующему достаточно логичному объяснению. По-видимому, при МДС дисбаланс ΔП (ПО – АО) в незрелых кроветворных клетках, изначала проявляющих повышенную чувствительность к лейкозогенным воздействиям, возрастает, достигая в начальный период предельных значений в своём пролиферативном диапазоне и вплотную приближаясь к значениям соседнего «апоптозного» диапазона дисбалансов ΔА1 (ПО – АО) (см. п. 7.1). Более того, во многих таких клетках данный рубеж при МДС легко преодолевается, что и приводит к избыточному апоптозу А1. Позднее же, по мере развития МДС, в отдельных клетках дисбаланс ΔП (ПО – АО) повышается сразу до более высокого уровня ΔЛ (ПО – АО), необходимого для лейкозной трансформации.

2.5.3. Сложной для понимания представляется другая часть обсуждаемой темы –