1.4.5. Внутриклеточная гипероксия как результат первичного процесса старения митохондрий

становится фактором поражения не только всех субклеточных структур, но и , «прорываясь» наружу, внеклеточных образований. При этом, естественно, вне токсического воздействия гипероксии не может оставаться и плазматическая мембрана.

Судя по множеству публикаций, «мембранная» тема и, в частности, мембранная гипотеза старения (Zs.-Nagy, 1991) – одна из наиболее привлекательных, причём разные исследователи высказывают, по существу, сходные мнения. В большинстве случаев отмечаются дестабилизация плазматической мембраны продуктами ПОЛ, в избытке образующихся при старении и многих возрастных заболеваниях, и связанные с ней нарушения состояния и функций мембраносвязанных ферментов, ионных каналов, рецепторов и соответствующих механизмов регуляции (Лабори, 1970; Фролькис, 1982; Эмануэль, 1982 и др.). Полагают, что вообще «модификация структуры плазматической мембраны – одна из наиболее вероятных механизмов нарушения регуляции тканевого метаболизма при старении» (Гацко и др., 1988). Считают также возможным возрастную модификацию структурной организации мембран, обусловленную уменьшением степени ненасыщенности жирных кислот, увеличением содержания лизоформ фосфолипидов, рассматривать как общебиологическую закономерность стареющих организмов (Конопля и др., 1991).

Заметим здесь, что с указанными представлениями согласны не все исследователи. В частности, существует мнение о том, что снижение активности внутриклеточных ферментов с возрастом не является общей закономерностью.

Структурная реорганизация плазматической мембраны, как отмечалось выше, затрагивает прежде всего липидный компонент, который участвует в каталитической, рецепторной и адаптационной функциях. Одним из важных последствий этого является снижение чувствительности клеток-мишеней к действию различных белково-пептидных гормонов (инсулина, глюкагона, соматотропина, вазопрессина и др.) и соответственно изменение регуляторных эффектов этих гормонов, что считается характерной особенностью процесса старения организма.

Действительно, известны работы, в которых выявлено прогрессивное снижение чувствительности клеток к таким факторам роста с увеличением возраста как животного донора клеток, так и возраста культуры клеток (см. Бгагосклонный, 1986). На причастность к подобному эффекту нарушений в фосфолипидном бислое мембран, о которых говорилось выше, указывает и такой эксперимент, имеющий к старению лишь косвенное отношение. С целью изучения роли фосфолипидов в связывающей способности рецепторов вазоак-тивных пептидов обрабатывали фосфолипазами А2, С и Д мембраны эпители-альных клеток кишечника крысы. Наиболее активной из этих ферментов была фосфолипаза А2 в концентрации 0,01-1,0 мкг/мл в течение 3-5 мин инкубации. Исходя из характера действия данных модификаторов бислоя, авторы (Sarrieau et al., 1985) сделали вывод: для связывания вазоактивных пептидов с мембраной существенны как гидрофобные, так и гидрофильные группы фосфолипидов, обеспечивающие электростатическое взаимодействие между мембранным рецептором и белковым лигандом. Невыясненным, правда, остался вопрос о том, вызывают ли фосфолипазы указанный эффект, избирательно затрагивая окружение молекул рецептора или неспецифически модифицируя более обширные области бислоя. Таким образом, вследствие того, что в процессе старения количественно и качественно изменяется ответная реакция клеток на гормональные и другие регуляторные воздействия, соответственно изменяется и характер формирования внутриклеточного гомеостаза, а это неизбежно приводит к рассогласованию метаболических процессов, снижению адаптивных возможностей организма.

Кроме нарушений в функционировании локализованного в клеточной мем-бране рецепторного аппарата, происходит искажение функции многих мембраносвязанных и липидозависимых ферментных систем.

Наряду с внутриклеточными структурами и плазматической мембраной старение затрагивает и внеклеточный матрикс, основная функция которого – интеграция клеток и тканей в организме. Компонентами этого матрикса являются коллаген, ламинин, эластин, фибронектин и др. Возрастные изменения обмена компонентов внеклеточного матрикса включают в себя ускорение распада эластина, ослабление связи фибронектина с клетками и ряд других гистологических изменений, предрасполагающих к «возрастным» болезням, в том числе возникновению неоплазм, инвазивному их росту и метастазированию (Labat-Robert, Robert, 1988; см. также п.2.4). Расстройство внеклеточного матрикса и межклеточных контактов может быть следствием ослабления трансмембранной связи поверхностных структур стареющей клетки с её изме-нённым цитоскелетом. Кроме того, ПОЛ, развивающееся в плазматической мембране такой клетки, затрагивает, по-видимому, и липиды поверхностных образований, в частности щелевых контактов, где они играют важную струк-турно-функциональную роль (Malewicz et al., 1990). Дефекты же в контактах нарушают нормальные межклеточный транспорт и интегративные межклеточ-ные взаимодействия. Указанным изменениям внклеточного матрикса должны способствовать также снижение градиента О2 в околокапиллярном пространстве и соответственно некоторое возрастание напряжения О2 в ткани при слабой утилизации его клетками (Эйдус, Корыстов, 1984), в том числе стареющими.