Результаты внедрения высокотехнологичных программ лечения ЗН в практику регионального стационара
Онкогематологические заболевания. Общее количество детей и подростков, получивших лечение по поводу различных нозологических форм онкогематологических заболеваний в МО за период с 2000 по 2005 гг.
представлено в табл. 15.Таблица 15. Общее количество детей и подростков с наиболее часто встречающимися онкогематологическими заболеваниями, получивших противоопухолевую терапию в МООД
| ЗН (код по МКБ-10) | абсолютное количество больных | Относительное (%) количество больных |
| ОЛЛ (С-91.0) | 129 | 59,4 |
| ОМЛ (С-92.0, С-92.4, С-92.5, С-93.0, С-94.2) | 26 | 12,0 |
| ЛХ (С-81, С-81.0, С-81.1, С-81.2, С-81.3, С-81.7, С-81.9) | 39 | 18,0 |
| НХЛ (С-82-С-84) | 23 | 10,6 |
| итого | 217 | 100 |
С-91.0- острый лимфобластный лейкоз, С-92.0-острый миелоидный лейкоз, С-92.4- острый промиелоцитарный лейкоз, С-92.5-острый миеломоноцитарный лейкоз, С-93.0-острый монобластный лейкоз, С-94.2-острый мегакариоцитарный лейкоз, С-81-лимфома Ходжкина, С-81.0- ЛХ с лимфоидным преобладанием, С-81.1- ЛХ нодуллярный склероз, С-81.2- ЛХ, смешено-клеточный вариант, С-81.3- ЛХ с лимфоидным истощением, С-81.7-другие формы ЛХ, С-81.9- неуточненный вариант ЛХ., С-82-С84 лимфомы
ОЛЛ. За период с 2000 по 2005 гг. в условиях МООД проведено лечение у 129 детей с ОЛЛ. Из них рандомизировано и в дальнейшем включено в анализ 96,1% от всех поступивших пациентов, что значительно превышает минимальный необходимый для участия в исследовании уровень рандомизации больных (75%). На рис. 17 представлены кривые Каплан-Майера ОS у больных с ОЛЛ в разные временные периоды внедрения программного лечения в МООД. Разделение на временные субкогорты связано с изменениями программы/протокола лечения с 01.05.2002 года с протоколов дизайна АLL-BFM-90/MB-91 на протокол лечения ALL-MB-2002.
Подробно причины данного изменения и тенденции в лечении ОЛЛ представлены в следующей части работы, посвященной МКИ. За указанный период значительно повышена эффективность лечения пациентов с ОЛЛ (рис. 17) OS возрасла с 49,9% до 2000 г. (ретроспективная группа) до 80% в 2005 г.
Рисунок 17. ОS у больных с ОЛЛ (А) и ОМЛ (Б) в МООД (2000-2005 гг.)
ОМЛ. В данной группе пациентов зарегистрировано 11 (42,3%) мальчиков и 15 (57,7%) девочек в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Средний возраст на момент постановки диагноза составил 11 ± 4,9 лет, медиана 13 лет, (11,3 ± 5,1 для девочек, 10,7 ± 4,9 для мальчиков, медиана возраста для девочек- 14 лет, для мальчиков- 12 лет).
У пациентов с заболеваниями из группы ОМЛ были диагностированы следующие формы заболевания: М1 – 5 (19,2%) детей, М2 – 7 (27,0%) детей, М3 – 3 (11,6%) ребенка, М4 – 5 (19,2%) детей, М5 - 4 (15,4%) ребенка, М6 - 1 (3,8%) ребенок, М7 - 1 (3,8%) ребенок. Неслучайные транслокации выявлены у 12 (46%) пациентов. Из них t(8,21) - у 7 (58,3%) детей, t(15,17) - у 3 (25%) ребенка, inv 16 обнаружена у 2 (16,7%) детей. В лечении детей были использованы различные протоколы лечения, так по программе НИИ ДОГ-ОМЛ-2002 пролечено 11 (42,3%) детей, программа IPH-93 6 (23,1%) детей, AML-2000 6 (23,1%) детей, все дети с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) (3 (11,5%) ребенка) лечились по программе для ОПЛ, для них EFS составила 74%.
Лимфома Ходжкина (ЛХ). Всего зарегистрировано 39 детей с ЛХ, 18 девочек, 21 мальчик. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 12 лет (13,6 лет - для девочек, 10,2 года - для мальчиков). Распределение по стадиям: 1А – 2 ребенка, 2А – 5, 2В – 13, 3А – 1, 3В – 9, 3ЕВ – 1, 4В – 8. В лечении использовались различные подходы, большая часть пациентов лечилась по протоколу LH-DAL-90. Несмотря на различие в подходах к терапии, во всех случаях использована программная терапия с соблюдением сроков и доз препаратов, а также режимов лучевой терапии.
Дистанционная гамма-терапия (ДГТ) пациентов проводилось в МООД. Как видно из представленных данных результаты лечения в целом соответствуют международным результатам.
Рисунок 18. Общая (ОS), бессобытийная (EFS) и безрецидивная (RFS) у больных с ЛХ (А) и НХЛ (Б) в МООД.
Нехожкинские лимфомы (НХЛ). В МООД проводилось лечение 23 пациентам в возрасте от 5 до 16 лет включительно с диагнозом НХЛ. Мальчики - 14 (61,7%) человек, девочки - 9 (38,3%) человек. Средний возраст в группе 12,6 ± 3,7 лет (медиана 14 лет), среди лиц мужского пола – средний возраст 12,4 года ± 3,9 лет (медиана 13,5 лет), среди лиц женского пола: средний возраст 13 ±3,7 лет (медиана 14 лет). Большинство пациентов поступало с запущенными стадиями заболевания: I стадия -3 ребенка, II стадия - 4 ребенка, III стадия - 11 детей, IV стадия - 5 детей. Итого 69,9% от всей группы пациентов поступали в отделение со стадиями III `и IV. Учитывая малое количество пациентов, анализ эффективности терапии проводился для всей группы в целом. Необходимо отметить, что для каждого гистологического варианта НХЛ использовалась терапия в соответствии с гистологическим вариантом и стадией заболевания. Результаты лечения данной группы пациентов представлены на рис.18. и в целом соответствуют современным зарубежным данным, так для всей группы пациентов ОS составила 82%, EFS и RFS совпадают и составляют 78%.
Солидные ЗН. В данной части работы приведены результаты лечения пациентов с различными видами ЗН, получавших лечение в МООД. Всего в анализ включено 75 детей, из них с СМТ – 22 (29,3%) ребенка, ГКО - 18 (24%) детей, ЗН почек 14 (18,7%) детей, ЗН симпатической нервной системы – 11 (14,7%) детей, ЗН костей - 10 (13,3%) пациентов.
При распределении по полу выявлено преобладание лиц женского пола: 45 (60%), против 30 (40%) лиц мужского пола, что не соответствует популяционному распределению пациентов.
Возрастной диапазон пациентов от 1 мес. до 17 лет.Саркомы мягких тканей (СМТ). С 2000 по 2005 гг. в МООД проведено лечение 22 пациентам с различными гистологическими вариантами СМТ, из них 59% с РМС, и 41% больные с не-РМС вариантами СМТ. Общая характеристика больных с СМТ представлена в табл. 16.
Таблица 16. Общая характеристика больных с саркомами мягких тканей, получивших лечение в детском отделении МООД
| характеристика | РМС | Не-РМС |
| Общее число пациентов | 13 | 9 |
| Распределение по полу (м:ж) | 5:8 (0,6:1) | 6:3 (2:1) |
| Возраст (разрос) | 1 мес.-15 лет | 8 мес-14 лет |
| Средний возраст, годы | 10 | 9,3 |
| Локализация: | ||
| Голова/шея | 6 (46,2%) | 1 (11,1%) |
| туловище | 1 (7,7%) | 2 (22,2%) |
| конечности | 1 (7,7%) | 6 (66,7%) |
| Мочеполовой тракт | 5 (38,4%) | 0 |
| Стадии процесса | ||
| I | 2 (15,3%) | 3 (33,3%) |
| II | 1 (7,7%) | 0 |
| III | 4 (30,8%) | 4 (44,4%) |
| IV | 6 (46,2%) | 2 (22,3%) |
| Гистологический вариант | ||
| Альвеолярный- 4 | Синовиальная саркома- 1 | |
| Эмбриональный- 8 | Лейомиосаркома- 1 | |
| Не установлен -1 | Крупноклеточная - 1 | |
| Монофазная синовиальная-3 | ||
| Гемангиоперицитома-1 | ||
| Нейрофибросаркома-1 | ||
| Альвеолярная-1 | ||
Т.о. с начальными стадиями заболевания поступает не более 23% детей с РМС и 33% больных с другим гистологическими вариантами СМТ.
При изучении эффективности лечения различных СМТ показано, что общая (ОS) и бессобытийная выживаемость (EFS) больных с различными видами СМТ (рабдомиосаркомы (РМС)/иные СМТ (не РМС)) не различались (рис.19).
Рисунок 19. Общая (ОS) (А) и бессобытийная (EFS) (Б) выживаемость больных с СМТ.
Однако продемонстрирована статистически достоверная разница в эффективности терапии у больных с начальными и далеко зашедшими стадиями заболевания. ОS при I-II стадиях заболевания составила 83% против ОS при III-IV стадиях 0,37% (р=0,07). При сравнении бессобытийной выживаемости (EFS) получено достоверное различие: при I-II стадиях заболевания она составила 80% против ОS при III-IV стадиях 28% (р.=0,04) (рис. 20).
Рисунок 20. Общая (ОS) (а) и бессобытийная (EFS) выживаемость больных с СМТ в зависимости от стадии заболевания.
ГЕРМИНОГЕННО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ (ГКО). Лечение проводилось 18 пациентам с ГКО. Из них мальчиков-1 (5,5%), девочек 17 (94,5%), м:ж =0,06:1. Возрастной диапазон от 1 мес. до 17 лет. Средний возраст пациентов- 11 лет. В табл.17 представлены гистологические варианты ГКО, установленные у пациентов МООД. Гистологические варианты и стадии заболевания у больных с ГКО представлены в табл. 17.
Таблица 17. Гистологические варианты и стадии заболевания у пациентов с ГКО
| стадия | Общее количество больных | % |
| I | 2 | 11,0 |
| II | 6 | 33,3 |
| III | 7 | 38,9 |
| IV | 3 | 16,8 |
| Всего: | 18 | 100 |
| Гистологический тип | Общее количество больных | % |
| опухоли одного гистологического типа | ||
| Герминома (дисгерминома, семинома) | 9 | 50,0 |
| Опухоль желточного мешка | 5 | 27,8 |
| Тератома | 2 | 11,0 |
| Хориокарцинома | 1 | 5,6 |
| Опухоли, более чем одного гистологического типа | ||
| 1 | 5,6 | |
| итого | 18 | 100 |
Общая (ОS) выживаемость и бессобытийная (EFS) выживаемость соответствовали международным данным и составили 0,94±0,05.
НЕФРОБЛАСТОМА (опухоль Вильмса).
Проанализированы результаты лечения 11 пациентов с нефробластомой. Из них мальчики - 4 (36,4%) человека, девочки - 7 (63,6%) человек, м: ж= 0,6:1. Возраст заболевших детей 3 мес. - 6 лет, медиана возраста в группе 2,9 лет. Пациенты в большинстве случаев поступали с далеко зашедшими стадиями заболевания (III и IV) – 7 (63,6%) детей. В 10 (90,9%) случаях диагностирована монолатеральная опухоль, в 1 (9,1%) случае – билатеральная опухоль почек (табл. 18).Таблица 18. Стадии заболевания у пациентов с нефробластомой
| стадия | Общее количество пациентов | % |
| I | 1 | 9,1 |
| II | 2 | 18,2 |
| III | 4 | 36,4 |
| IV | 3 | 27,2 |
| V | 1 | 9,1 |
| Всего: | 11 | 100 |
Большее количество пациентов поступало с далеко зашедшими стадиями заболевания (III и IV стадия заболевания – 63,7% пациентов).
Показатели ОS и EFS для пациентов с I-II и III-IV стадиями составили 50% и 46% соответственно (рис 21). Отсутствие статистически значимых различий может быть связано с малым числом пациентов в группах.
Рисунок 21. Общая (ОS) (А) и бессобытийная (EFS) выживаемость (Б) пациентов с нефробластомой в зависимости от стадии заболевания
НЕЙРОБЛАСТОМА. Среди общего числа пациентов с солидными опухолями, получавших противоопухолевое лечение в МООД в 14 случаев был установлен диагноз нейробластомы. Мальчики/девочки = 6/8, соотношение по полу 0,75:1. возраст пациентов: 1 мес.-16 лет, средний возраст: 5,3±2,4 года. При гистологическом исследовании опухоли в 11 (78,6%) случаях установлен диагноз нейробластомы, в 3 (21,4%) случаях - диагноз ганглионейробластомы. Стадии заболевания и локализация процесса представлены в табл. 19.
Таблица 19. Стадии заболевания и локализация процесса у пациентов с нейробластомой.
| стадия | Общее количество пациентов | % |
| I | 2 | 14,2 |
| II | 4 | 28,6 |
| III | 4 | 28,6 |
| IV | 4 | 28,6 |
| IVs | 0 | 0 |
| Всего: | 14 | 100 |
Локализация опухоли у пациентов с нейробластомой.
| локализация | Общее количество пациентов | % |
| забрюшинное пространство | 5 | 35,7 |
| надпочечник | 6 | 42,9 |
| средостение | 2 | 14,3 |
| шея | 1 | 7,1 |
| Всего: | 14 | 100 |
В работе приведены результаты лечения больных со ЗН симпатической нервной системы, показано, что ОS в данной группе составила 84%, EFS- 68%. Однако, в ходе исследования продемонстрировано, что результаты лечения значимо различаются в группах с ранними (I, II стадии) и далеко зашедшими (III, IV стадии) заболевания (рис.22).
Рисунок 22. Общая (ОS) и бессобытийная (EFS) выживаемость у больных с нейробластомой в зависимости от стадии заболевания.
ОСТЕОСАРКОМА. Общее количество пациентов – 10 человек. Возраст от 6 до 16 лет. Средний возраст 12,3 ±2,0 года. Соотношение по полу м:ж - 4:1 (8 мальчиков, 2 девочки).
В большинстве случаев 90% опухоль локализовалась в длинных трубчатых костях нижних конечностей. В 60% случаев поражалась бедренная кость, в 30% кости голени (20%- большеберцовая кость, 10%- малоберцовая кость), в 1(10%) случаев отмечено поражение подвздошной кости. 7 (70%) детей поступали с локализованной стадией заболевания, у 3 (30%) детей диагностирована генерализованная стадия опухолевого процесса. Локализация опухоли у пациентов с остеосаркомой показана в табл.20.
Таблица 20. Локализация опухоли у пациентов с остеосаркомой.
| Локализация, кость | Общее количество пациентов | % |
| подвздошная | 1 | 10 |
| Нижняя конечность 9 (90%) детей | ||
| бедренная | 6 | 60 |
| кости голени | ||
| большеберцовая | 2 | 20 |
| малоберцовая | 1 | 10 |
| Всего: | 10 | 100 |
ОS в данной группе составила 80%, EFS- 38%, при анализе эффективности лечения показано, что наиболее значимым фактором прогноза ЗН костей (остеосаркомы) у детей является запущенность ЗН (рис 23).
Рисунок 23. Общая (ОS) (а) и бессобытийная (EFS) (б) выживаемость больных остеосаркомой в зависимости от формы заболевания
Оценка эффективности участия регионального центра в мультицентровых клинических исследованиях в повышении качества оказания специализированной онкологической помощи детям.
В исследовании проанализированы сравнительные результаты лечения пациентов с ОЛЛ в МО до и после начала участия в МКИ по изучению эффективности лечения ОЛЛ, включающего 39 клиник, и охватывающего около 50% всех впервые заболевших ОЛЛ пациентов в РФ и всех детей Республики Беларусь.
В ретроспективной части эпидемиологической части исследования изучена эффективность терапии ОЛЛ до внедрения программного лечения в МО. В дальнейшем проведен сравнительный анализ эффективности лечения по протоколам лечения ОЛЛ различных дизайнов. Показано, что до начала программной терапии 5 летняя EFS пациентов (n=39) в моноцентровой группе составляла 49,9%. С 2000 по 2002 гг. проводился сравнительный анализ эффективности и безопасности применения программной терапии групп BFM (ALL-BFM-90) и МВ (ALL-MB-91). За указанный период в исследование было включено 39 пациентов МО, в возрасте от 0 до 18 лет.
Проведен сравнительный анализ между когортой пациентов, получавших терапию в МООД и всей остальной группой МВ, включавшей 14 клиник за аналогичный временной интервал (группа сравнения). Инициальные данные пациентов МООД не имели статистически значимых различий по сравнению с пациентами группы сравнения (табл. 21).
Таблица 21. Данные пациентов с ОЛЛ, лечившихся по протоколам дизайна ALL-BFM-90/MB-91 (2000-2002 гг.)