Клиническая характеристика больных и методы исследования

Работа выполнена на базе ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава (директор – член-корреспондент РАМН, доктор мед. наук, профессор А.Г. Румянцев), на базе Московского областного онкологического диспансера (главный врач – заслуженный врач РФ, кандидат мед.

В детский популяционный КР МО были включено 1884 больных детей (от 0 до 14 лет 11 мес. 29 дней) и подростков (от 15 до 17 лет 11 мес. 29 дней) со ЗН, проживающих/зарегистрированных на территории Московской области (МО) вне зависимости от лечебных учреждений, в которых проводилось лечение основного заболевания. Проспективная оценка эффективности внедрения в практику международных и национальных протоколов лечения больных со ЗН проведена у 292 больных. В лечении больных применялись различные протоколы лечения, как в рамках мультицентровых исследований, так и внедрялись отдельные протоколы в рамках моноцентрового изучения. С 2000 г. больные с ОЛЛ лечились по протоколам ALL BFM-90/ALL-MB-91 и ALL-MB-2002, в рамках МКИ по изучению эффективности лечения больных с ОЛЛ (руководитель исследования, профессор Карачунский А.И.). С 2002 г. проводится МКИ совместно с НИИ ДОГ РОНЦ РАМН (руководитель исследования - дмн. Попа А.В.) по лечению ОМЛ, ранее (2000-2002 гг.) в лечении этих больных применялись протоколы IPH-93, AML-2000. С 2000 г. больные острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) получают лечение в рамках терапевтического протокола AML-APL-98/AML-APL-2002 (руководитель исследования - профессор, доктор мед. наук, заслуженный врач РФ - Самочатова Е.В.). Дети, страдающие лимфомой Ходжкина (ЛХ) получают лечение по программе DAL-90/GROSH-2000, страдающие неходжкинскими лимфомами (НХЛ) –NHL-ВFM-90, M-BFM-90, нейробластомой- NB-98, нефробластомой-SIOP-98, остеосаркомой- OS НИИ ДОГ-98, саркомами мягких тканей - CVS-98, герминогенно-клеточные опухолями (ГКО) - MAKEU-98.

Дана научно-обоснованная оценка эффективности участия регионального центра МО в МКИ. Анализ результатов лечения в МО проведен в сравнении с пациентами группы сравнения, участвующими в исследовании из других клиник РФ и республики Беларусь. В исследование было включено 124 пациента 39 (31,5%) детей, получавших лечение по протоколу ALL-BFM-90/MB-91 и 85 (68,5%) детей, получавших лечение по протоколу ALL-MB-2002 (группа исследования), группу сравнения составили 2067 пациента с ОЛЛ, из них: 947 (45,8%) пациентов, получавших лечение по протоколам ALL-BFM-90/MB-91, и 1120 (54,2%) пациентов, лечившихся по протоколу ALL-MB-2002.

Изучаемые ЗН. Стратификация ЗН проводилась согласно Международной классификации злокачественных новообразований (МКЗН) у детей (Kramarova E., Stiller C.A., 1996). В данное исследование были включены ЗН относящиеся к следующим группам:

I - лейкозы: а) острый лейкоз, исключая ОЛЛ/ОЛЛ, б) острый лейкоз исключая ОМЛ/ОМЛ, в) ХМЛ, г) другие уточненные лейкозы, д) неспецифические (неклассифицируемые) лейкозы, II - лимфомы и ретикулоэндотелиальные опухоли, а) лимфома Ходжкина, б) неходжкинские лимфомы, в) лимфома Беркитта, г). смешено-клеточные лимфоретикулярные опухоли, д). неклассифицируемые лимфомы, III- опухоли ЦНС, IV - опухоли симпатической нервной системы: а) нейробластома и ганглионейробластома, б) другие опухоли симпатической нервной системы, V - ретинобластома, VI - опухоли почек: а) нефробластома, рабдоидная опухоль и светлоклеточная саркома почки, б) карцинома почки, в) другие злокачественные опухоли почки, VII - опухоли печени: а) гепатобластома, б) гепатоцеллюлярный рак, с) другие злокачественные опухоли печени VIII - злокачественные опухоли костей: а) остеосаркома, б) хондросаркома, в) саркома Юинга, с) другие классифицируемы опухоли костей, г) неклассифицируемые опухоли костей, IX - саркомы мягких тканей: а) рабдомиосаркома и эмбриональная саркома, б) фибросаркома, нейрофибросаркома и другие фиброматозные опухоли, в) саркома Капоши, г) другие классифицируемые саркомы мягких тканей, д) неклассифицируемые саркомы мягких тканей, X – герминогенные, трофобластические и другие опухоли гонад (ГКО) Xа - внутричерепные и внутриспинальные герминогенные опухоли б) другие и неклассифицирумые ГКО экстрагонадной локализации в) ГКО органов половой системы, г) рак органов половой системы д) другие и неклассифицирумые опухоли органов половой системы, XI - карциномы и другие злокачественные эпителиальные опухоли а) адренокортикальный рак, б) рак щитовидной железы в) назофарингеальная карцинома, г) меланома д) рак кожи, е) другие и неклассифицируемые раки, XII - другие и неклассифицируемые злокачественные опухоли.

Период наблюдения. Период 1982-2006 гг. использовался для оценки различных частотных характеристик заболеваний (дескриптивное эпидемиологическое исследование). Период с 2000 по 2005 гг. – для оценки эффективности внедрения протоколов высокотехнологичных методов лечения в практику регионального центра/отделения детской онкологии (анализ событий проводился на 01.01.2008 г.). Период: 2000-2006 гг. - для контроля качества работы с применением методов доказательной медицины (мультицентровые клинические исследования в области изучения ОЛЛ).

Анализ качества проведения противоопухолевой терапии в условиях МООД проведен за период 2000- 2005 гг. В анализ включены все случаи лечения часто встречающихся ЗН у детей, основные виды лечения которых, проводились в условиях детского отделения МООД, это позволяет оценить результаты лечения с длительной медианой наблюдения.

При изучении эффективности оказания специализированной помощи детям с различными видами ЗН (на примере ОЛЛ) в условиях проведения мультицентровых исследований в анализ включены все пациенты с первичными случаями ОЛЛ, получавших специальное противоопухолевое лечение в МООД с 01 августа 2000 г. по 01 января 2006 г. Группой сравнения являлись все пациенты мультицентровой группы, за исключением пациентов МООД.

Контроль накопления информации. Период наблюдения был разделен на ретроспективную и проспективную части. В проспективной части собрана полная информация о заболевших детях. В то же время накопление данных в ретроспективной группе сопровождалось потерей различного объема информации, в первую очередь, о погибших пациентах. Это затруднило использование полученных данных для корректного сравнения в ходе проведения эпидемиологических исследований. Было отмечено избирательное накопление информации о различных группах заболеваний. С целью оценки качества накопления информации весь временной интервал наблюдения был разделен на следующие периоды: 1982-1986, 1987-1991, 1992-1996, 1997-2000, 2001-2006 гг. Такое разделение соответствовало среднегодовому массиву получаемой информации, за указанный период.

Из представленных данных видно, как постепенно увеличивалось количество зарегистрированных детей и случаев смерти у детей со ЗН от 9,3% до 22,7%.

В проспективной части регистра, включенного в анализ в работе (2001 - 2006 гг.) зарегистрировано 869 детей, из них умерло 105 (12,1%) детей.

В табл. 1 представлено абсолютное и относительное количество пациентов, зарегистрированных с 1982 по 2006 гг. в детском популяционном КР МО.

Таблица 1. Абсолютное и относительное количество пациентов, зарегистрированных с 1982 по 2006 гг.

В КР представлены все группы ЗН, встречающиеся в детском возрасте. Статистические данные по возрасту и половому распределению исследовались, исходя из общей популяции зарегистрированных пациентов.

Методика сбора информации. Анализ первичных случаев заболевания детей и подростков МО со ЗН был проведен ретроспективно за период 1990-2000 гг. и проспективно за период 2001-2006 гг. В процессе исследования изучались все доступные материалы о детях и подростках со ЗН: журнал учета больных и отказов в госпитализации (001/у), медицинская карта (003/у), статистическая карта выбывшего из стационара (066/у), медицинская карта амбулаторного больного (025/у), журнал регистрации амбулаторных больных (074/у), протокол патологоанатомического отделения (013/у), медицинская карта стационарного больного (027/у), выписка из медицин­ской карты стационарного больного (027/-1/у), контрольная карта диспансерного онконаблюдения (030-6/у).

Для сбора и уточнения информации использовалась разработанная в 2000 г. и модифицированная в дальнейшем персонифицированная карта учета пациентов с онкологическими заболеваниями (регистрационная форма), состоящих на учете со ЗН в медицинских учреждениях МО. Полученная информация вносилась в специально созданную исследовательскую базу данных (в программе Excel 2000). Среди учитываемых параметров были следующие. 1. Паспортная часть, 2. Информация, связанная со ЗН, с учетом стадии, локализации процесса, наличия отдаленных метастазов, видов использованной терапии с учетом протоколов лечения и наличии тяжелых сопутствующих заболеваний/пороков развития, 3. Данные по состоянию здоровья пациента на конец (31.12) предшествующего анализу календарного года, с учетом выявленных проявлений поздней токсичности, 4. Информация по формированию потока больных (маршрут пациента) с указанием места диагностики, этапов проведения лечения.

С целью совершенствования сбора информации, анкета (учетная форма) заполнялась не только исходя из госпитальных данных, она предоставлялась ежегодно руководителями муниципальных управлений/департаментов здравоохранения, как обязательная часть годового отчета органа управления здравоохранением муниципального образования. В случае смерти больного на территории муниципального образования учетная форма предоставляется в канцер-регистр незамедлительно, в случае выявления ЗН у ребенка/подростка во время аутопсии информация о нем также предоставляется в канцер-регистр заместителем руководителя управления/департамента муниципального образованию по детству и родовспоможению, или главным педиатром муниципального образования. Кроме того, информация собиралась экспедиционным путем в клиниках, где пациенты МО могут получать противоопухолевую терапию, непосредственно в муниципальных образованиях, в ЗАГСах (случаи смерти детей), данные ежеквартально сверяются с базами данных МЗ Правительства МО «о направлении больных на высокотехнологичные методы лечения», «инвалидность детей и подростков в МО».

Для анализа контроля качества оказания специализированной помощи детям с онкологическими заболеваниями (на примере ОЛЛ) применена база данных МКИ изучения эффективности лечения больных ОЛЛ по протоколам ALL BFM-90/ALL-MB-1991и ALL-MB-2002, руководитель исследования, профессор Карачунский А.И., статистика - дмн Рогачева Е.Р., инженер- исследователь- Лаврухин Д.Б.

Расчет основных медико-статистических показателей. Показатели заболеваемости и смертности больных рассчитывались на 100 тыс. детей и/или подростков в год, что делает полученные значения сравнимыми с аналогичными показателями, полученными при других исследованиях в РФ и за рубежом.

Расчет показателя заболеваемости проводился по формуле:

Y=n x 10⁵/ N, где

Y – показатель заболеваемости (на 100 тыс. населения соответствующего возраста) за год; n – число выявленных случаев заболевания за год; N – среднегодовая численность населения исследуемой возрастной группы.

Расчет показателя смертности проводился по формуле:

Z=n x 10⁵/ N, где

Z – показатель смертности (на 100 тыс. населения соответствующего возраста) за год; n – число выявленных случаев смерти за год; N – среднегодовая численность населения исследуемой возрастной группы.

В работе использовались показатели эпидемиологической статистики, являющиеся главным инструментом менеджмента общественного здравоохранения, основанного на популяционных исследованиях (population-based health management frameworks). Такой менеджмент включает:

· оценку показателей здоровья и потребностей здравоохранения в целевой популяции;

· внедрение новых методов лечения, с их последующей оценкой, для улучшения показателей здоровья в данной популяции;

· эффективное оказание специализированной помощи для всех членов выбранной популяции в соответствии с законодательством и доступными ресурсами.

Для решения перечисленных задач проведена трансформация статистических данных (заболеваемость, встречаемость, смертность и т.д.) в параметры, используемые для менеджмента, что позволяет не только оценивать эффективность работы для удовлетворения текущих потребностей определенной популяции, но и регулировать работу всей системы специализированной помощи в ответ на текущие и потенциальные задачи общественного здравоохранения («стратегическая эпидемиологии»).

Количественные данные эпидемиологического анализа сопоставлены с демографическими, административными и экономическими показателями Московской области с оценкой потенциального воздействия заболевания на популяцию (количество новых случаев, встречаемость, смертность).

Для оценки эффективности лечения с использованием новых технологий общепринятым является анализ выживаемости с помощью метода Каплана-Майера.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Excel 2003, Парадокс и программных пакетов Statistica 6.0 и GraphPad Prism 4. Рассчитывали среднюю величину, ошибку средней (М±m), t-критерий Стьюдента. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при p≤0,05. Методом линейного регрессивного анализа строили тренды для выявления тенденции изменения показателей. Для анализа выживаемости использовали метод Каплана – Майера.