Глава 15 Меланома__

Меланома — агрессивная злокачественная опухоль нейроэктодермальной природы, которая может располагаться на любом участке поверхности тела.

Эпидемиология. Меланому детского возраста можно разделить на сле­дующие группы: врожденную (развившуюся до рождения), неонатальную или инфантильную (от рождения до 1 года), детскую (от 1 года до полового созре­вания) и меланому подростков (от полового созревания).

Меланома у детей и подростков в 94-96% случаев возникает на коже. Уве­альная меланома составляет до 3-3,5% случаев, исключительную редкость у детей представляет собой меланома слизистых.

Злокачественная меланома кожи — одна из наиболее быстро растущих по частоте форм злокачественных опухолей в мире, в том числе и в России. Хотя дети заболевают злокачественной меланомой кожи значительно реже взро­слых, эта опухоль и в детской популяции, особенно среди подростков, пред­ставляет существенную проблему для здравоохранения. Например, в США злокачественная меланома кожи входит в 10 наиболее частых злокачествен­ных новообразований среди белого населения в возрасте 0-14 лет, а у под­ростков (15-19 лет) занимает четвертое (у девочек) и шестое (у мальчиков) места. Меланома крайне редко встречается в возрасте до 10 лет. Резкий рост заболеваемости меланомой происходит в период полового созревания и бо-

лее выражен у девочек: если в младшей возрастной группе (1-4 года) прео­бладают мальчики (61 %), то с возрастом доля девочек увеличивается (до 57 % у подростков). Как и среди взрослых, меланома в детском возрасте встречается преимущественно среди лиц европеоидной расы.

В последние десятилетия прошлого века произошли значительные изме­нения заболеваемости злокачественной меланомой кожи среди взрослого и детского населения. Быстрый рост заболеваемости детей наблюдался в Ав­стралии, США, Швеции, Дании и других странах Европы. В настоящее время самая высокая заболеваемость злокачественной меланомой кожи в возраст­ных группах 0-14 и 15-19 лет отмечается в Австралии (2,6 и 46 на 1 млн) и в Новой Зеландии (31 на 1 млн подростков). В северном полушарии наиболь­шая заболеваемость в этих возрастных группах наблюдается среди белого на­селения США (1,9 и 15,3 на 1 млн), в Дании (2,0 и 22,2) и Канаде (1,5 и 10,2).

В России меланома кожи среди детей и подростков составляет 4,7 и 6,6% в структуре злокачественных новообразований этих возрастных групп. Сред­ний уровень заболеваемости детей и подростков, наблюдаемый в России за по­следнее десятилетие, относительно невысок (0,65 и 6,95 на 1 млн населения).

Патогенез и генетические механизмы. Первичная меланома разви­вается в результате злокачественной трансформации непосредственно ме­ланоцитов или малигнизации предшествующего меланоцитарного образо­вания. В настоящее время не вызывает сомнения, что опухоль возникает в результате многоступенчатого процесса накопления генетических измене­ний, включая активацию онкогенов, инактивацию генов-онкосупрессоров злокачественности и повреждения механизмов репарации ДНК. Наиболее хорошо описанные мутации, ассоциированные с меланомой, вовлекают сиг­нальные пути СБКМ2А/Ретинобластома (Rb) и р53, меланокортин-1 рецептор (MClR) и сигнальные пути RAS/RAF/MAP киназы.

В ранних исследованиях были описаны ассоциации семейных меланом с клинически атипичными невусами. В последующих генетических исследо­ваниях было установлено, что у 25-50 % пациентов с семейной меланомой вы­являются герминальные мутации в гене CDKN2А, расположенном на хромо­соме 9р21. Локус CDKN2A кодирует протеины-супрессоры pl6∕INK и pl4∕ARF, участвующие в регуляции клеточного роста и апоптоза через Rb- и р53-пути соответственно.

Другой генетический локус меланокортин-1 рецептор (MClR), ассоцииро­ванный с предрасположенностью к меланоме, связан со светлой кожей, рыжи­ми волосами, веснушками. MClR экспрессируется на поверхности меланоци­тов и служит рецептором для мелано-стимулирующего гормона, связывание которого приводит к переключению от красно-желтого феомеланина к ко­ричнево-черным эумеланинам. Мутация этого гена приводит к 2-16-кратно-

му увеличению риска заболеть меланомой. Установлено также, что мутации MCl R ассоциированы с повышением частоты мутации CDKN2A.

Мутации гена BRAF, участвующего в сигнальной трансдукции RAS/RAF/ MAP киназы, выявлены как в невусах, так и в меланомах, возникающих на по­раженной солнцем коже. Независимо от наличия или отсутствия солнечного поражения кожи для меланом, развившихся у пациентов с MClR, значительно повышена вероятность иметь также и BRAF-мутации.

К патогенетическим особенностям меланомы детского возраста относят­ся более высокие, чем у взрослых, уровни микросателлитной нестабильности генома и потери гетерозиготности опухолевой ДНК (хотя различие не дости­гает статистической значимости), а также более высокая частота утраты алле­лей в llq2) (предположительно в связи с развитием опухоли в более раннем возрасте). Высокий уровень микросателлитной нестабильности, выявленный в меланомах у детей, может способствовать росту спонтанных мутаций как в онкогенах, так и в генах-супрессорах. Высокая частота потери гетерозигот­ности в локусах генов TP53. RBl и BRCAl как в детской, так и во взрослой мела­номе, может отражать их инактивацию и роль в патогенезе меланомы.

Предмеланома и факторы риска

Гигантские врожденные невусы (ГВН) являются предшественниками образований, из которых меланома может развиваться в детском возрасте.

нии жизни неизвестен, считается, что этот риск варьирует от 5 до 20%. Точ­ная оценка данного риска затрудняется по нескольким причинам, включая редкость данного заболевания, большую вариабельность в критериях оценки размеров в разных исследованиях, а также включение большого числа боль­ных, которые подвергались различным вариантам лечения, потенциально способных повлиять на естественное течение ГВН.

Малые и средние врожденные невусы. Малые (до 1 см) и средние (1-3 см) врожденные невусы встречаются намного чаще, чем ГВН. Так, малые врожден­ные невусы обнаруживают приблизительно у 1 % новорожденных. Точный риск развития меланомы из данных образований в настоящее время являет­ся предметом споров. Меланомы, ассоциированные с малыми врожденными невусами, часто имеют эпидермальное происхождение, поэтому их намного легче обнаружить визуально при обычном клиническом осмотре в отличие от меланом, развивающихся в дерме или подкожной клетчатке из ГВН. Малые и средние врожденные невусы, судя по всему, не являются значимым факто­ром риска развития меланомы у детей, поскольку практически все описанные случаи меланомы развились в них после наступления полового созревания.

Иногда меланома может образовываться как первичная опухоль в ЦНС у детей, которые страдают нейрокожным меланозом. Нейрокожный меланоз представляет собой расстройство, характеризующееся наличием лептоме­нингеального меланоза у больных, которые имеют либо множественные (> 3), либо больших размеров (> 20 см в диаметре) врожденные невусы. Невроло­гический дефицит обычно наблюдается на ранних этапах жизни и является следствием доброкачественного или злокачественного роста меланоцитов в органах ЦНС. Большое проспективное исследование, в котором наблюдались пациенты с ГВН, продемонстрировало кумулятивный 5-летний риск разви­тия симптомного нейрокожного меланоза на уровне 2,5%. Данное заболева­ние наблюдается почти исключительно у больных с локализацией невусов в области головы и шеи или по средней линии спины. Считается, что прибли­зительно у половины людей с нейрокожным меланозом развивается первич­ная меланома ЦНС.

Врожденные факторы риска наблюдаются примерно в 50% меланом дет­ского возраста. Кроме ГВН, малых и средних невусов к ним относятся также фенотипические характеристики кожи (см.

К предшественникам меланомы относят также диспластический невус (спорадический или наследуемый по аутосомно-доминантному типу), злока­чественный голубой невус.

Как и у взрослых, ультрафиолетовое излучение является важным экзоген­ным фактором в возникновении меланомы у детей. Так, у пациентов с пигмен­тной ксеродермой (аутосомно-рецессивным заболеванием, обусловленным

дефектом репарации ДНК при повреждении кожи ультрафиолетовым излуче­нием, который проявляется обычно на первом или втором году жизни) риск развития меланомы в 2 000 раз выше по сравнению с общей популяцией.

Иммуносупрессия, вызванная гематологическим заболеванием, инфек­цией или (наиболее часто) трансплантацией органов или костного мозга) в 3-6 раз повышает риск развития меланомы у пациентов детского возраста. Имеются данные о возникновении меланомы в зонах терапевтического облу­чения первичных злокачественных опухолей у детей, значительное увеличе­ние заболеваемости меланомой наблюдается после облучения всего тела ре­бенка при TKM.

Стадироваиие и классификация (табл. 15.1)

Международная классификация болезней (МКБ-10) — кодС43-

Для характеристики первичной опухоли используют микростадирование по Кларку и Брсслоу. Оценивается также наличие изъязвления поверхности опухоли.

Уровни инвазии опухолевых клеток по Кларку (W. Clark, 1967):

I — опухолевые клетки находятся над базальной мембраной (in situ)-

II — инвазия опухолевых клеток в папиллярный (сосочковый) слой дер­

мы;

III — инвазия опухолевых клеток в промежуточный слой между папил­

лярным и ретикулярным слоями дермы;

IV — инвазия опухолевых клеток в ретикулярный слой дермы;

V — инвазия опухолевых клеток в подкожную жировую клетчатку.

Толщина опухоли по Бреслоу (A. Breslow, 1970). Показатель Бреслоу опреде­ляет толщину опухоли (глубину, на которую клетки меланомы проникли вглубь кожи), измеряется в мм и оценивается как < 1,0 мм, 1,01-2,0, 2,01-4,0, >4,0 мм.

TNM-классификация меланомы кожи (6-я ред., 2002., AJCC Cancer Staging Handbook) (см. табл. 15.1).

Изменения и дополнения классификации TNM и стадирования (в 7-й ред., 2010 r., AJCC Cancer Staging Handbook). Для меланомы кожи в классификации T вместо уровня инвазии по Кларку используется число митозов: Tla = без изъ­язвления и число митозов