Особенности формирования и ранней диагностики аутоиммунного тиреоидита у детей в условиях повышенной антропогенной нагрузки

Установлено, что факторы окружающей среды могут иметь многообразные прямые или опосредованные связи с нарушениями состояния здоровья человека: являться причиной заболевания; могут выступать в роли предрасполагающих, реализующих ответ факторов; служить тригерным механизмом развития заболевания наряду с множеством других равнозначных причин [4, 40, 49, 51, 70, 71].

Ведущая роль в поддержании динамической адаптации растущего организма ребенка к действию внешнесредовых факторов принадлежит эндокринной системе и, в частности, щитовидной железе [42]. Вместе с тем повышение концентрации в окружающей среде различных химических агентов вызывает нарушение микроэлементного обмена, а также оказывает прямое токсическое действие на организм ребенка и его щитовидную железу [56, 98]. Сочетание неблагоприятной экологической обстановки даже с незначительным дефицитом йода в биосфере ведет к усугублению тяжести зобной эндемии.

Сочетанное природно-техногенное воздействие способствует повышению удельного веса в структуре зоба у детей аутоиммунной тиреоидной патологии. В экологически неблагополучных регионах России отмечается рост заболеваемости аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), частота которого в детской популяции достигает 3-5 %. Сведения о частоте АИТ как у взрослых, так и у детей весьма противоречивы и зависят, в первую очередь, от диагностических возможностей конкретной клиники. По данным диспансерного учета в Москве за 1991-1995 гг. АИТ выявлялся у 7 % детей с тиреоидной патологией. Среди детей и подростков европейской части России, имеющих диффузный нетоксический зоб (ДНЗ), сведения о распространенности АИТ очень разноречивы и составляют от 10 до 65 % случаев [3, 32, 35, 50, 79. 130]. В Пермском регионе по результатам исследования Н.В. Картышовой [32], аутоиммунный тиреоидит в детской популяции диагностируется у каждого пятого ребенка с зобом. В настоящее время хроническое антропогенное воздействие усугубляет природный йодный дефицит, который приводит к модификации патогенеза йоддефицитных заболеваний.

Выраженная ферментативная блокада синтеза тироксина и преобразования его в трийодтиронин не позволяет гиперплазированной щитовидной железе установить устойчивую функциональную стабильность. Как следствие - прогрессирующая зобная трансформация, что приводит к диспропорции между интенсивным приростом паренхимы и отстающей реакцией со стороны грубоволокнистой внутриорганной стромы. Прогрессирующая гиперплазия щитовидной железы становится причиной несоответствия между интенсивностью пролиферации фолликулярного эпителия и способностью стромы обеспечить этот процесс. В железе образуются участки с несостоятельной иннервацией и кровообращением, тиреоциты начинают погибать, формируя так называемые «холодные» зоны. Все это приводит к очаговому склерозу и многим другим изменениям стромы и поражению гистогематологического барьера (В.С. Прокопчук, 1977). Постепенная убыль гормонопродуцирующих клеток усугубляет и пролонгирует транзиторный гипотиреоз. Длительная тиреоидная стимуляция тиреотропным гормоном, в свою очередь, вызывает гиперплазию локальных участков щитовидной железы (с сохраненной функцией стромы), приводя к неопластическому формированию фолликулярных кист и узлов. При гибели тиреоцитов в строму железы изливается коллоид. Содержащийся в нем тиреоглобулин обладает выраженными антигенными свойствами и вызывает локальные иммунные конфликты в строме, которые со временем приводят к развитию аутоиммунного тиреоидита [21, 35, 60, 78, 79, 100, 101, 107, 115, 132, 133].

Хроническое функциональное напряжение щитовидной железы способно вызывать как пролиферативные и неопластические процессы (тиреоидная гиперплазия, фолликулярные кисты, узлы), так и процессы аутоиммунизации с формированием аутоиммунного тиреоидита. В таких условиях с особой быстротой развивается морфофункциональная зобная трансформация у детей с генетической и приобретенной предрасположенностью к иммунным нарушениям, а также в периоды физиологического струмогенного риска, во время которых организм испытывает повышенную потребность в тиреоидных гормонах (у детей это периоды вытяжения, пубертатный возраст).

Несмотря на прогресс в исследовании влияния факторов внешней среды и воздействия струмогенов, способствующих потенцированию аутоиммунного тиреоидита, остаются до конца неизученными пусковые механизмы и спектр ксенобиотиков, вызывающие иммунопатологические реакции в тиреоидной ткани. Некоторые авторы полагают (О.К. Хмельницкий), что гиперплазия паренхимы щитовидной железы, начинающаяся как компенсаторная реакция организма на недостаточное снабжение его тироксином, затем переходит в патологический процесс. Начиная с определенной стадии развития зоба, особенно когда присоединяются иммунопатологические процессы и нарушения морфофункциональной структуры, тиреомегалия теряет зависимость от внешних факторов, и зоб становится постоянно прогрессирующим. И наоборот, у иммунокомпрометированных больных возможно наиболее раннее присоединение патологии щитовидной железы и формирование более глубоких структурных изменений в ней под действием струмогенных факторов [10, 13, 50, 60, 83, 98].

Иммунная и эндокринная системы являются одними из важнейших гомеостатических систем организма и определяют адаптационные возможности детей и состояние их здоровья. Большинство тяжелых металлов, диоксинов, полихлорированных и полициклических углеводородов оказывают угнетающее влияние на местный и системный иммунитет ребенка. Угнетение иммунологической реактивности и признаки умеренного вторичного иммунодефицита - довольно распространенное явление в зонах экологического неблагополучия. Установлена значительная распространенность иммунодефицитных состояний среди детей, проживающих на техногенных территориях [10, 13, 77, 80]. Многими исследованиями установлено, что тяжелые металлы свинец, ртуть, кадмий, кобальт, таллий, титан, вольфрам и некоторые другие дают выраженный иммуносупрессорный эффект.

Иммунная система, являясь одной из важнейших гомеостатических систем, занимает ведущее место в выработке адаптационной реакции на воздействие факторов окружающей среды [13, 80]. Большинство исследователей считают иммунную систему основным органом-мишенью, так как она в первую очередь испытывает на себе воздействие всех экологических факторов [77, 80]. Промышленные химические соединения воздействуют на различные звенья иммунитета: бензопирен подавляет продукцию интерлейкинов и интерферонов, окислы азота и сернистый газ влияют на местный иммунитет слизистых, тяжелые металлы, хлорированные циклические диоксиды нарушают созревание и пролиферацию тимоцитов, полициклические ароматические углеводороды оказывают значительное иммунодепрессивное действие [42, 54, 73, 102]. По данным Ю.Е. Вельтищева промышленные токсиканты непосредственно контактируют с клетками мишенями (тучными, базофилами), повреждая систему местного иммунитета [10]. Под воздействием неблагоприятных условий внешней среды возможны мутации генов соматических клеток, в том числе лимфоцитов [46, 60, 105].

На основании экспериментальных работ были предложены возможные механизмы действия промышленных токсикантов, индуцирующих иммунопатологию [77, 80]:

-воздействие на распределение или персистенцию антигена;

-влияние на продукцию и дифференцировку иммуноцитов из предшественников;

-воздействие на миграцию и/или численность индукторных, эффек- торных и/или регуляторных клеток иммунной системы;

-изменение процесса индуцированной антигеном и/или ростовыми и дифференцированными факторами активации клеток иммунной системы (например, реакция на цитокины или экспрессия рецепторов);

-воздействие на продукцию, секрецию и/или метаболизм лимфомоно- кинов и/или других эндогенных модуляторов иммунной системы;

-влияние на количество, качество и персистенцию эффекторных продуктов клеток иммунной системы (например, антител);

-воздействие на число, миграцию и функциональную способность других клеток (например, тромбоцитов или нейтрофилов) и их медиаторы;

-влияние на регуляторные системы (например, нейроэндокринную регуляцию иммуногенеза).

Возможность непосредственного воздействия химических веществ техногенного происхождения на иммунокомпетентные клетки и их предшественников связана с цитохром З-450-зависимыми монооксигеназами, которые выполняют функцию окислительной биотрансформации эндобиотиков (стероидов, арахидонатов, ретиноидов) и ксенобиотиков [38, 39, 59, 69]. Набор цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ по разному представлен в нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, лимфоцитах и даже среди субпопуляций последних. С одной стороны, это свидетельствует о разной чувствительности к токсическому воздействию представителей врожденного и адаптивного иммунитета. С другой стороны, учитывая тесную взаимосвязь между цитохром - Р-450-зависимыми монооксигеназами, активацией, пролиферацией и апоптозом этих клеток, факты объясняют избирательность эффектов токсикантов на клетки иммунной системы и их способность индуцировать весь спектр иммунопатологических реакций - от иммунодефицита до аутоиммунного заболевания [7, 10, 13, 20, 80].

К числу важнейших направлений в исследовании адаптационных процессов к воздействию негативных антропогенных факторов относят изучение показателей состояния иммунофизиологических механизмов защиты организма человека. Новое направление, возникшее на стыке иммунологии и экологии, - экологическая иммунология изучает особенности функционирования иммунной системы в условиях изменяющейся окружающей среды, причем меняющейся в основном под влиянием антропогенных факторов [77, 80]. Иммунная система способна формировать специфический иммунный ответ на промышленные токсиканты с развитием таких феноменов, как сенсибилизация, аутоиммунные и пролиферативные реакции [80].

Иммунная система, являясь одной из главных регуляторных систем, в условиях множественного химического загрязнения окружающей среды как фактора хронического стресса реализует механизмы адаптации и компенсации [48, 56, 69]. С позиции специфичности можно рассматривать характер иммунного ответа на химические вещества, реализуемый последовательно в форме активации иммуннорегуляции (адаптация), функционально-количественного дисбаланса основных звеньев иммунитета (компенсация, декомпенсация) как проявления вторичного иммунодефицита различной степени выраженности [78, 103].

Для изучения иммунитета, отражающего состояние экологических и медико-биологических процессов, очень важным является выбор интегрированного показателя, характеризующего взаимосвязь «окружающая среда - здоровье населения» [37, 40, 62, 70, 71, 104]. Перспективным является изучение роли фагоцитирующих клеток периферической крови, уровня и соотношений маркеров клеточной дифференцировки, факторов межклеточной регуляции и показателей запрограммированной гибели клеток в обеспечении адаптационных возможностей иммунологического гомеостаза в изменяющихся условиях окружающей среды [13]. Многие исследователи относят изучение влияния факторов среды на события апоптоза к числу определяющих в реализации взаимодействия в системе «факторы окружающей среды - иммунитет». Апоптоз - программированная клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый процесс, который запускается специфическими сигналами и избавляет организм от ослабленных, ненужных или повреждённых клеток, защищая его от перси- стенции клеток, которые могут оказаться потенциально опасными для многоклеточного организма. В развитии нарушенной иммунологической реактивности ведущую роль играет дисбаланс в процессах программированной клеточной смерти, который может быть вызван действием внешних факторов [80].

Взаимосвязь между цитохром-Р-450-зависимыми монооксигеназами и апоптозом клеток объясняет избирательное влияние химических веществ на клетки иммунной системы и их способность индуцировать весь спектр иммунопатологических реакций - от иммунодефицита до аутоиммунных заболеваний [58, 77]. Роль апоптоза в этиопатогенезе аутоиммунных заболеваний, вероятно, связана с гибелью аутореактивных Т-клеток [80, 84].

Важная роль в формировании апоптоза принадлежит тироксину (Т4). При недостатке этого гормона щитовидной железы происходит подавление апоптоза. Тироксин регулирует функционирование протеиновой тирозинкиназы, важного элемента реализации апоптоза [21, 78, 103].

Несмотря на прогресс в изучении негативного влияния факторов природно-техногенного генеза и воздействия струмогенов на тиреоидный обмен и иммунную систему, которые находятся в тесной взаимной связи между собой, остаются до конца неизученными пусковые механизмы и влияние промышленных токсикантов, вызывающих иммунопатологические реакции в тиреоидной ткани. Особенно необходим анализ влияния химических веществ техногенного происхождения на иммунные механизмы и тиреоидный гомеостаз у детей, так как аутоиммунный тиреоидит и возникающий на его фоне гипотиреоз представляют серьезную опасность для роста, развития, соматического и интеллектуального здоровья подрастающего поколения. Изучение воздействия струмогенов на возникновение аутоиммунного ти- реоидита может способствовать пониманию патогенетических механизмов этого заболевания.

Согласно литературным данным в основе аутоиммунного заболеваний щитовидной железы лежит антигенспецифический дефект функции супрессорных Т-лимфоцитов, которые слабее активируются соответствующим антигеном. Но сам дефект недостаточен для индукции аутоиммунного заболевания. Для этого требуются дополнительные неблагоприятные влияния внешней среды на иммунную систему, которые снижают активность регуляторных клеток, и это снижение накладывается на генетически обусловленную дисфункцию специфических Т-супрессоров [80]. Дисфункция клеток связана со специфическим нарушением презентации определенного антигена, которое может отражать дефект генов, кодирующих молекулы, ответственные за эту презентацию. Такие нарушения должны приводить к активации хелперных и эффекторных Т-клеток, которые стимулируют соответствующие В-лимфоциты и одновременно продуцируют цитокины. Все это приводит к изменению функции клеток- мишеней, которые усиливают иммунную реакцию [10, 13, 77, 80]. Генетически детерминированное нарушение презентации антигена, которое приводит к недостаточной активации регуляторных клеток под воздействием факторов внешней среды на иммунную систему, индуцирует аутоиммунный процесс в тиреоидной ткани.

Ранняя диагностика аутоиммунного тиреоидита у детей является принципиально необходимой, так как последствия снижения функционального состояния щитовидной железы в детском возрасте представляют особую опасность. Дети в фазе даже незначительного снижения функции в 1,5-2 раза чаще сверстников имеют различные хронические соматические заболевания [50]. Девочки пубертатного возраста, больные АИТ, в 30 % случаев имеют различные нарушения полового созревания: либо отставание в половом развитии и запаздывание менархе, либо нарушения овариально-менструального цикла по типу гипоменструального синдрома, вторичной аменореи [74]. В процессе формирования организма гипоти- роксинемия может пагубно отразиться на интеллектуальном, половом и физическом развитии ребенка (приложение В).

Диагностика аутоиммунного тиреоидита у детей, несмотря на комплексный подход и существенное повышение информативности диагностических методов: усовершенствование ультразвуковой техники, повышение качества лабораторной диагностики в результате применения более чувствительной методики выявления антител к тиреоидной пероксидазе [29, 55, 45], имеет очевидные сложности. На ранних стадиях развития аутоиммунного процесса в щитовидной железе у детей его сложно дифференцировать с диффузным нетоксическим зобом, особенно на йоддефицитных территориях, так как отсутствует типичная клиника заболевания, высокий процент эутиреоидных состояний и наличие серонегативных случаев (отсутствие повышенного уровня антитиреоидных антител) [29, 58, 45]. Существенные диагностические трудности возникают при начальных проявлениях патологического процесса, когда морфо-функциональные изменения еще не выражены.

В 80-е гг. прошлого века окончательная диагностика аутоиммунного тиреоидита у детей базировалась на морфологической верификации - по результатам пункционной биопсии и дальнейшего цитологического исследования [17, 18, 83, 84, 91].

Большинство авторов выделяют две формы АИТ: гипертрофическую - зоб или тиреоидит Хасимото и атрофическую - первичную микседему, а также различные формы хронического лимфоцитарного тиреоидита. Независимо от того, предлагается ли выделить среди АИТ только тиреоидит Хасимото с его разными вариантами и стадиями, либо различные формы АИТ, включая тиреоидит Хасимото, по сути, речь идет о разграничении гиперпластических, атрофических тиреоидитов и их переходных форм (стадий) [17, 18, 83, 84].

В ряде работ выделяются различные формы или варианты тиреоидита Хасимото: с выраженной клеточной инфильтрацией (оксифильный вариант - с наличием клеток Ашкинази-Гюртля, базофильный вариант - с их отсутствием или минимальным их количеством) и с фиброзирующей формой. Клетки Ашкинази-Гюртля, увеличенные в объеме, имеющие уродливые гигантские ядра и образующиеся при трансформации фолликулярного эпителия считают характерным гистологическим признаком АИТ [75, 237].

Выделяют 4 гистологических варианта:

1) классический вариант - характеризуется обильным клеточным пунктатом практически без примеси коллоида, представленным лимфоидными элементами различной степени зрелости с примесью лимфобластов, иммунобластов, плазматических клеток, макрофагов и разнообразным, чаще небольшим количеством тироцитов, основную массу которых могут составлять клетки Ашкенази. При данном варианте всегда имеет место преобладание лимфоидного компонента над эпителиальным;

2) хронический лимфоматозный тиреоидит - характеризуется менее выраженной, чем при первом варианте, лимфоидной инфильтрацией, равномерным склерозом трабекул. Пунктат более скудный, в нем встречаются глыбки плохо окрашивающегося коллоида;

3) фиброзный вариант - характеризуется массивным развитием фиброзной стромы;

4) хронический лимфоматозный струмит (вариант АИТ, возникший на фоне предшествующего зоба) - характеризуется преобладанием над лимфоидным и стромальным компонентом паренхиматозного.

Информативность результатов пункционной биопсии при АИТ в детском и подростковом возрасте достигает 92,1 % [83]. Вместе с тем данный метод диагностики имеет ряд негативных факторов. Цитологическое исследование требует достаточного количества пункционного материала и высокой квалификации морфолога [18, 91]. Кроме того, метод является инвазивным, что затрудняет широкое использование в детской тиреодологии.

В дальнейшем, с усовершенствованием ультразвуковой аппаратуры и благодаря накопленному опыту в ультразвуковой диагностике патологии щитовидной железы, а также лабораторной диагностике оценка органспецифических маркеров, подход к верификации диагноза изменились. Показания к пункционной биопсии были максимально сокращены.

Некоторые авторы [23, 75, 86, 99], сопоставляя данные эхографической картины и цитологического исследования щитовидной железы у детей, предполагают, что ультразвуковые изменения отражают стадии патологического процесса и соответствуют последовательной смене фаз (этапов) аутоиммунного поражения. Считают, что ультразвуковые изменения при АИТ являются визуальным эквивалентом динамики основного заболевания, чем свидетельством разнообразия его форм.

После активного обсуждения вопросов диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы в детском и подростковом возрасте [7, 34, 65, 124] был принят консенсус по эндемическому зобу (приложение Б) [171]. В последующем разработаны клинические рекомендации по диагностике и лечению АИТ у детей (приложение В) [170]. Диагностическими критериями АИТ (гипертрофическая форма АИТ, зоб Хасимото) у детей и подростков следует считать совокупное наличие следующих признаков:

-увеличение объёма щитовидной железы более 97 перцентили нормативных значений для данного пола (по нормативам ВОЗ, 2001 г);

-наличие высокого уровня антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО); -наличие характерных ультразвуковых изменений структуры щитовидной железы (диффузная гетерогенность и сниженная эхогенность). Диагноз носит вероятностный характер у пациентов, имеющих: -увеличение щитовидной железы и характерное изменение её структуры по данным УЗИ при отсутствии АТ-ТПО;

-увеличение щитовидной железы и наличие АТ-ТПО при отсутствии характерных изменений эхоструктуры тиреоидной ткани по данным УЗИ;

-увеличение щитовидной железы при отсутствии характерных изменений при УЗИ и высокого уровня антитиреоидных антител в случаях повышенного индивидуального риска АИТ (наличие у ребенка аутоиммунных заболеваний эндокринного и неэндокринного характера, наличие у ближайших родственников аутоиммунных заболеваний щитовидной железы).

В этих случаях для верификации диагноза возможно проведение тонкоигольной пункционной биопсии зоба.

Суммируя данные авторов [3, 16, 27, 32, 74, 79, 130], можно сделать вывод о следующих особенностях АИТ в детском возрасте: отсутствие типичной клиники заболевания, высокий процент эутиреоидных больных, более частая регистрация фазы тиреотоксикоза (до 60 %), редкое развитие клинически выраженного гипотиреоза, частое формирование субклинического гипотиреоза, наличие серонегативных случаев (отсутствие повышенного уровня антитиреоидных антител). Клинически АИТ характеризуется нарушением роста, умственного и физического развития, полового созревания.

В практической деятельности важным является постановка правильного диагноза на начальных стадиях заболевания. Учитывая особенности течения и проявления АИТ в дебюте заболевания, дифференциальная диагностика его с эндемическим и дисгормональным зобом проблематична. Эти заболевания, как и АИТ, длительное время протекают на фоне эутиреоидно- го состояния без явных клинических проявлений.

Общепризнанно, что ультразвуковое исследование является наиболее оптимальным неинвазивным методом диагностики заболеваний щитовидной железы у детей. По данным авторов, при диффузных заболеваниях щитовидной железы чувствительность метода достигает 82,5-93,2 %, а специфичность - 94,2 % [55].

В работах Г.А. Рюмина [238, 239] приводятся особенности эхографической картины при заболеваниях щитовидной железы в детском и подростковом возрасте, в том числе и при АИТ. Проведенное исследование показывает наличие трех типов эхографических изменений при АИТ от минимальных изменений (мелкие гипоэхогеннные фокусы на изоэхогенном фоне) через более выраженные (аналогичные очаги на гипоэхогенном фоне) до «классической» ультразвуковой картины АИТ. Автор отмечает, что первые два типа изменений встречаются чаще (50 и 29 % соответственно). Характерными признаками АИТ считает: снижение эхоплотности тиреоидной ткани; повышение скорости кровотока в тиреоидных артериях. Дополнительным признаком аутоиммунного процесса в щитовидной железе является диффузное повышение васкуляризации, которая выявляется при применении ЦДК [12, 35, 55].

Использование УЗИ с применением допплерометрии существенно расширяет возможности диагностики аутоиммунного тиреоидита у детей, но имеет недостаточно объективных параметров, позволяющих на ранних стадиях развития болезни дифференцировать его с эндемическим и дисгор- мональным зобом, что диктует необходимость вести научный поиск новых диагностических критериев.

Интерес к изучению факторов формирования аутоиммунных тиреои- дитов, в том числе в детском возрасте, в отечественной и зарубежной науке в последние годы значительно возрос [2, 3, 16, 27, 32, 60, 74].

В ФГУН ФНЦ МПТ УРЗН с 2000 по 2009 г. проведены крупномасштабные (более 1500 детей) исследования по оценке роли сочетанного воз- дейтсивя геотехногенных факторов на процессы формирования аутоиммунного тиреоидита. В работах Н.В. Зайцевой, О.В. Возгомент (2007 г.) показана зависимость структуры патологии щитовидной железы от уровня техногенного загрязнения окружающей среды и степени тяжести природного йоддефицита на территориях 3 зон: І - с высоким уровнем техногенной нагрузки в сочетании с легкой и средней степенью йодного дефицита (количество наиболее опасных загрязнителей составляло в среднем 121 элемент, индекс загрязнения атмосферы (ИЗА) соответствовал наиболее высокому значению - от 7 до 13); II - с минимальной антропогенной нагрузкой и легким дефицитом природного йодного обеспечения (суммарное содержание промышленных токсикантов высокого и умеренного классов опасности составило в среднем 24 элемента, ИЗА соответствовал 3); III - с высокой антропогенной нагрузкой с легкой степенью йоддефицита (общее количество химических веществ составляло 108, ИЗА - 5-8).

Анализ внешнесредовых факторов показал, что территории с высоким риском формирования тиреоидной патологии на фоне природного йодде- фицита (І и ІІІ) относились к числу промышленно-развитых регионов с многоотраслевым промышленным производством, представленным в основном топливно-энергетическим, машиностроительным, химическим и нефтехимическим, металлургическим, лесопромышленным и целлюлознобумажным комплексами, кроме того, на этих территории в атмосферном воздухе были идентифицированы наиболее значимые зобогенные экотоксиканты, такие как никель, хром, свинец, марганец, бензол, формальдегид в концентрациях, превышающих ПДК.

Наибольший процент детей с гиперплазией ЩЖ (34,2 %) выявлялся на территориях высокой техногенной нагрузки среды обитания в сочетании с йодным дефицитом (I тип) (p