Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЦП является одной из причин роста заболеваемости и смертности в развитых странах. ЦП находится на 9-ом месте среди причин смерти людей старше 40 лет во всем мире и на 6-ом - в России (15, 24, 121).

Несмотря на то, что ЦП является одной из самых серьезных патологий ЖКТ, причины его развития и механизмы прогрессирования до сих пор остаются неясными. Одним из факторов усугубления течения ЦП считают дисбиоз кишечника (27, 106, 114). Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника - это клинико­лабораторный синдром, связанный с изменением количественного и (или) качественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств (14, 78).

Дисбиоз кишечника является основным источником эндотоксемии. Бактериальные эндотоксины не просто участвуют во вторичном повреждении печени, но и стимулируют печеночные макрофаги к избыточной выработке провоспалительных цитокинов (ИЛ-13, ИЛ-6, TNF-α), которые в свою очередь оказывают местное и системное действие на организм. Не исключено опосредованное действие провоспалительных цитокинов на сердечно-сосудистую систему (21, 119, 186).

Нарушения внутрисердечной гемодинамики при ЦП были выявлены впервые в середине 20 века и рассматривались в рамках гипердинамического кровообращения с повышенным ударным объемом и пониженным периферическим сосудистым сопротивлением (113, 142, 183). В последующем были установлены нарушения внутрисердечной гемодинамики сердца у значительного числа больных ЦП различной этиологии, такие как снижение фракции выброса менее 55% в покое, недостаточное повышение сердечного выброса при физической или фармакологической нагрузке, уменьшение отношения Е/А менее 1,0 и увеличение более 200 мс времени раннего диастолического наполнения. В 2005 г. на заседании Всемирного съезда

гастроэнтерологов в Монреале данные изменения были обозначены как цирротическая кардиомиопатия (113, 146, 172).

В тоже время механизмы формирования поражения сердца при ЦП остаются недостаточно изученными. Выдвигаются теории связанные с дисфункцией в-рецепторов, с выделением кардиодепрессивных субстанций - цитокинов, эндотоксинов, NO. Особый интерес представляет гипотеза о выработке кардиодепрессивных веществ у больных ЦП с дисбиозом кишечника. Считается, что ИБР в тонкой кишке и наличие условно-патогенных бактерий при дисбиозе толстой кишки являются одними из факторов, ответственных за повышенный синтез NO и цитокинов, в частности ИЛ 1β, ИЛ 6,TNF-α (21, 119, 186).

Целью нашей работы явилось определение роли нарушения состава кишечной микрофлоры в формировании синдрома кишечной диспепсии и гемодинамических расстройств у больных ЦП.

Перед нами стояли задачи: изучить частоту выявления ИБР в тонкой кишке и дисбактериоза толстой кишки у больных ЦП; уточнить роль нарушений кишечной микрофлоры в формировании функциональных нарушений ЖКТ при ЦП; определить концентрацию провоспалительных цитокинов: ∏∏-1β, ИЛ-6, TNF-α при ЦП в зависимости от состава кишечной микрофлоры; исследовать показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП; уточнить роль кишечного дисбиоза в патогенезе нарушений внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП.

Нами было обследовано 134 пациента ЦП и 20 здоровых лиц, которые были распределены в 2 группы: основную и контрольную.

В основную группу были включены больные ЦП алкогольной и вирусной этиологии (97 мужчин и 37 женщин) в возрасте от 29 до 75 лет (средний возраст 53,6+0,92).

Критериями включения пациентов в исследование были: 1) ЦП алкогольной и вирусной этиологии; 2) воздержание от приема алкоголя в течение 6 и более

месяцев до включения в исследование; 3) информированное согласие на участие в исследовании.

Из исследования исключались больные с наличием ЦП другой этиологии; самостоятельными заболеваниями кишечника; заболеваниями других органов и систем, которые могут сопровождаться моторно-секреторными нарушениями ЖКТ с развитием диспепсических нарушений и абдоминального болевого синдрома; с эрозивно-язвенными поражениями СО пищевода, желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, рубцовыми изменениями

пилоробульбарной зоны; опухолевыми процессами любой локализации; сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца, недостаточностью кровообращения, пороками сердца).

В контрольную группу вошли здоровые лица без органических заболеваний печени и сердца (12 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 29,6+1,02).

Диагноз ЦП устанавливался на основании данных анамнеза, результатов физикального и лабораторно-инструментального и, в ряде случаев, морфологического исследования биоптатов печени. Вирусная этиология ЦП была подтверждена выявлением сывороточных маркеров вирусов гепатита В, С, а алкогольная этиология - анамнестически и косвенными лабораторными признаками. Портальная гипертензия при ЦП подтверждалась клинически, данными ЭГДС, УЗИ и компьютерной томографией органов брюшной полости. Стадии компенсации ЦП определялась по шкале Child-Pugh (197).

Состояние микробиоценоза кишечника оценивалось с помощью лактулозного водородного дыхательного теста для определения ИБР в тонкой кишке и бактериологического исследования кала. При анализе посевов кала особое внимание уделялось выявлению условно-патогенной микрофлоры, что являлось несомненным признаком толстокишечного дисбактериоза.

В исследование было включено 89 (66,4%) больных ЦП алкогольной и 45 (33,6%) вирусной этиологии. ЦП диагностировался чаще у мужчин в возрастном диапазоне от 41 до 60 лет.

Клиническая картина ЦП характеризовалась наличием у 87,3% пациентов отечно-асцитического, у 79,8% - астенического синдромов, 76,9% - гепатомегалии и 69,4% - желтухи.

У 77,6% больных ЦП имели место клинические симптомы, обусловленные нарушением функции желудка и кишечника. Из них абдоминальный болевой синдром был обнаружен у 35,1%, метеоризма - у 19,4%, СРК-подобные нарушения - у 19,4% и пострапрандиальный дистресс-синдром - у 25,4% пациентов ЦП.

Наиболее частыми осложнениями ПГ являлись отечно-асцитический синдром, печеночная энцефалопатия и гиперспленизм.

Из лабораторных синдромов наиболее часто выявлялись цитолитический (92,5%), гиперспленизма (58,2%) и печеночно-клеточной недостаточности (55,9%), что соотносится с приведенными выше клиническими проявлениями.

При оценке стадии компенсации по шкале Child-Pugh у 23,1% больных был выявлен ЦП класса А, у 49,3% - класса В и у 27,6% - класса С.

С нарастанием тяжести ЦП не наблюдалось увеличения частоты выявления симптомов кишечной и желудочной диспепсии. Полученные результаты можно объяснить тем, что цирротический процесс не оказывает прямого влияния на их механизмы формирования.

У 78,4% больных ЦП был обнаружен дисбиоз кишечника. Из 105 больных ЦП с дисбиозом у 35 (33,3%) был выявлен изолированный толстокишечный дисбактериоз, у 20 (19,1%) - изолированный ИБР в тонкой кишке, а у 50 (47,6%) - сочетанный дисбиоз (толстокишечный дисбиоз и ИБР в тонкой кишке).

Частота выявления дисбиоза кишечника у 78,6% пациентов алкогольным ЦП и 77,8% вирусным существенно не различалась, причем сочетанное и изолированное нарушение микробиоценоза кишечника выявлялись одинаково часто вне зависимости от этиологии.

У 91,3% больных ЦП с симптомами желудочной и кишечной диспепсии был обнаружен дисбиоз кишечника, что доказывает роль нарушения кишечной микрофлоры в формировании данных клинических проявлений.

У пациентов ЦП с дисбиозом кишечника наиболее часто выявлялись СРК - подобные нарушения, постпрандиальный дистресс-синдром, абдоминальный болевой синдром и синдром метеоризма. Данные синдромы встречались чаще у больных ЦП с сочетанным типом дисбиоза кишечника. Синдром эпигастральной боли наблюдался одинаково часто у пациентов ЦП с дисбиозом кишечника и без дисбиоза кишечника.

У больных ЦП с сочетанным дисбиозом кишечника наблюдались более выраженные изменения показателей клинического анализа крови и биохимических проб печени, отражающие более тяжелое течение цирротического процесса.

Цитокиновый статус оценивался по содержанию сывороточных провоспалительных цитокинов ИЛ-13, ИЛ-6, TNF-α у 40 пациентов ЦП и 10 практически здоровых людей.

У больных ЦП концентрация ИЛ-13, ИЛ-6, TNF-α была значительно выше по сравнению с контрольной группой и с усугублением декомпенсации ЦП их уровень повышался.

У пациентов ЦП с нарушением микробиоценоза кишечника уровень ИЛ-13, ИЛ-6, TNF-α достигал максимальных значений, что, по-видимому, обусловлено избыточной стимуляцией их выработки макрофагами в ответ на персистенцию бактериальных продуктов и антигенов в кровеносном русле (209, 213).

Исследование внутрисердечной гемодинамики проводилось с помощью аппарата ЭХО-КГ 53 больным ЦП и 20 практически здоровым людям.

При сравнении показателей ЭХО-КГ больных ЦП и контрольной группы были выявлены достоверные различия. У пациентов ЦП в отличие от здоровых лиц значительно увеличены размеры камер сердца (ЛЖ, ПЖ, ЛП, ПП), ударный объем ЛЖ, толщина МЖП и ЗСТ ЛЖ, давление в легочной артерии и время DT и

уменьшены фракция выброса ЛЖ и отношение Е/А, что позволяет утверждать о наличие патологических изменений структуры и функции сердца у пациентов ЦП.

При оценке результатов ЭХО-КГ изменения показателей в различном сочетании были выявлены у 45 человек (84,9%). Расширение камер сердца было обнаружено у 66% больных ЦП, гипертрофия стенок ЛЖ - у 20,8%. У 33,9% больных ЦП имело место легочная гипертензия ЛА. Систолической дисфункция, представленная снижением ФВ ЛЖ менее 55% в покое, обнаружена только у 9,4% больных ЦП. Диастолическая дисфункция, которая определялась с помощью показателей Е/А и DT, была диагностирована у 28,4% пациентов ЦП. Причем диастолическая дисфункция 1 степени тяжести (замедленная релаксация) была выявлена у 86,7%, 2 степени (псевдонормальное расслабление) - у 13,3% больных ЦП.

Классические критерии цирротической кардиомиопатии (снижение фракции выброса менее 55% в покое; уменьшение отношения E/А менее 1,0 и увеличение времени раннего диастолического наполнения DT (>200 мс) (113, 146, 182) в совокупности были диагностированы у 7,5% больных ЦП. Два и один из вышеперечисленных критериев встречались у 7,5% и 13,2% больных ЦП соответственно.

Достоверных различий между показателями ЭХО-КГ в зависимости от этиологии получено не было, следовательно, можно предположить, что гемодинамические изменения сердца обусловлены не причиной заболевания, а собственно ЦП.

При оценке состояния сердечно-сосудистой системы по мере усугубления тяжести ЦП наблюдалось увеличение камер сердца, ударного объема ЛЖ, давления в легочной артерии, тогда как толщина МЖП и задней стенки ЛЖ не менялась. Однако показатели, отражающие диастолическую функцию, (Е/А и DT) и систолическую функцию (ФВ ЛЖ), не изменялись в зависимости от степени тяжести.

Из 53 больных ЦП, с выполненным ЭХО-КГ, у 77,4% был диагностирован дисбиоз кишечника. При сравнении показателей ЭХО-КГ в зависимости от

состояния микробиоценоза были диагностированы изменения структуры и функции сердца более выраженные у больных ЦП с дисбиозом кишечника, чем без дисбиоза и контрольной группы. У больных ЦП с наличием нормальной кишечной микрофлоры показатели ЭХО-КГ существенно не различались в сравнении с контрольной группой, за исключением дистолической толщины ЗСТ ЛЖ, диастолического размера ПЖ, дистолического размера ПП, давления в легочной артерии, отношения Е/А. На основании чего можно говорить о роли дисбиоза кишечника в формировании цирротической кардиомиопатии.

На основании всего вышеизложенного можно утверждать, что дисбиоз кишечника является фактором формирования симптомов желудочной и кишечной диспепсии и нарушений внутрисердечной гемодинамики.