PAK ЛЕГЕНЬ

Поняття «рак легень» об’єднує різні за походженням, кліні­кою і прогнозом злоякісні пухлини. Відмітні риси раку даної локалізації — різноманітність клінічних форм і морфологіч­них типів, схильність до раннього метастазування.

В останні десятиліття рак легень став найпоширенішою формою злоякісних пухлин.

Етіологія раку легень остаточно не з'ясована. Його роз­витку сприяє низка факторів.

Рак легень певною мірою є екологічно обумовленою хво­робою. Стрімке зростання його частоти пов'язують зі збіль­шенням вмісту полютантів в атмосферному повітрі. Одним із найагресивніших полютантів, що міститься в повітрі житло­вих приміщень, є тютюновий дим.

Хімічні сполуки, які містять тютюновий дим, являють со­бою активні канцерогени (бензпирен, формальдегід, уретан, нікотин, полоній-210). Малі дози полонію при тривалій дії справляють канцерогенний вплив на легеневі структури. Слід зважати на комплексні ефекти деяких хімічних сполук, які ви­являють мутагенну дію на клітини дихальних шляхів. Епітелі­альні клітини і клітини Клара виявилися більш чутливими до канцерогенної дії тютюнового диму, ніж інші клітинні структу­ри легень. У наш час проводяться наукові дослідження, в яких вивчається ампліфікація онкогенів під впливом тютюнового ди­му і його окремих інгредієнтів. Достатньо вивчений регулятор­ний білок Р53, ген якого зазнає мутації під впливом канцеро­генів тютюнового диму.

До специфічних етіологічних факторів відносять також дію хімічних речовин та іонізуючої радіації. Серед канцерогенів, які впливають на легеневу тканину, слід виділити поліцикліч- ні ароматичні вуглеводні, що містяться в продуктах термічної обробки вугілля і нафти (смоли, кокси, гази та ін.), деякі прості органічні речовини (хлорметилові ефіри, вінілхлорид та ін.), метали та їх сполуки (миш'як, хром, кадмій, нікель, алюміній та ін.). Забруднюють довкілля канцерогеном (бензпиреном) авто­транспорт і реактивні літаки.

Вплив іонізуючої радіації підтверджує значне збільшення захворюваності на рак легень в осіб, які постраждали під час атомного бомбардування Хіросіми та Нагасакі, а також у шах­тарів уранових рудників. Певне значення мають хронічні за­пальні процеси, зокрема туберкульоз легень, а також обтяже- на спадковість (імунодефіциті стани).

Патогенез. У патогенезі раку легень велику роль відіграє пригнічення процесів самоочищення бронхів від пилу та сли­зу внаслідок порушення функції миготливого епітелію і пери­стальтики бронхів дрібного калібру. Це зумовлює порушення дренажної функції бронхів та регенерації бронхіального епітелію.

Класифікація. В основу класифікацій раку легень по­кладено два принципи: клініко-анатомічний і гістоморфо- логічний.

МІЖНАРОДНА ГІСТОЛОГІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ ПУХЛИН ЛЕГЕНЬ (1981):

І. Плоскоклітинний рак (епідермоїдний).

II. Дрібноклітинний рак.

III. Аденокарцинома.

IV. Великоклітинний рак.

V. Залозисто-плоскоклітинний рак.

VI. Карциноїдна пухлина.

VII. Рак бронхіальних залоз.

VIIL Інші пухлини.

Точний гістологічний діагноз дозволяє призначати адек­ватне лікування.

КЛІНІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ ЗА СИСТЕМОЮ TNM:

T — первинна пухлина

T₀ — первинна пухлина не визначається;

T_is- передінвазійний рак (carcinoma in situ);

T₁- пухлина, найбільший розмір якої становить до 3 см, оточена леге­невою тканиною або вісцеральною плеврою, без видимої інвазії, локалі­зується проксимальніше від часткового бронха (за даними бронхоскопії);

T₃ — пухлина, найбільший розмір якої становить понад 3 см, або пухли­на будь-якого розміру, що супроводжується ателектазом частки легені чи обструктивним пневмонітом, поширюється на прикореневу ділянку легені, без плеврального випоту. За даними бронхоскопії, проксимальний край пухлини розміщується не менш ніж на 2 см дистальніше кореня легені;

T₃ — пухлина будь-якого розміру, яка поширюється на суміжні структу­ри (середостіння, грудну клітку, діафрагму), або пухлина, яка не доходить до шпори біфуркації трахеї менш ніж на 2 см, або пухлина, що супровод­жується ателектазом чи обструктивним пневмонітом усієї легені, плевраль­ним випотом;

T_x-будь-яка пухлина, котру не вдається визначити, або пухлина, на­явність якої підтверджують результати цитологічного дослідження мокро­тиння або змиву з бронхів, але яку не можна виявити під час рентгено­логічного та бронхоскопічного дослідження.

N — регіонарні лімфатичні вузли

Nq — немає метастазів у регіонарні лімфатичні вузли;

N∣ —є метастази в лімфатичні вузли кореня легені на боці ураження, у тому числі пряме поширення первинної пухлини;

N2 — є метастази в лімфатичні вузли середостіння;

N_x — даних для оцінки стану регіонарних лімфатичних вузлів недостатньо. M — віддалені метастази

Mq — немає ознак віддалених метастазів;

Mj — є віддалені метастази, зокрема в лімфатичні вузли — шийні, над­ключичні, протилежного кореня легені, а також в інші органи;

Mj_a — є плевральний випіт;

M_lb - є метастази в надключичні лімфатичні вузли;

Mj_c — є метастази у віддалені органи;

M_x — даних для визначення віддалених метастазів недостатньо.

Клініка. Клінічна симптоматика визначається локаліза­цією пухлини, її розміром, характером росту та метастазування.

Центральний рак. Це пухлина, яка походить з головного, часткового або сегментарного бронха. До первинних її симп­томів відносять кашель, кровохаркання, задишку, біль у грудній клітці.

Вторинні симптоми розвиваються внаслідок ускладнень бронхогенного раку. Вони можуть виникнути при метастазу­ванні пухлини, ураженні суміжних органів. Вторинні симпто­ми звичайно розвиваються пізніше.

До загальних симптомів належать слабість, підвищена втом­люваність, зниження працездатності.

У діагностиці центрального раку легень найбільше значен­ня мають дані анамнезу.

Кашель, який виникає рефлекторно ще на початку розвит­ку пухлини, спостерігається у 80—90 % хворих, частіше буває вночі або зранку. Інколи буває сухе покашлювання зранку. Часто розвивається нападоподібний кашель. У міру прогресу­вання процесу він стає тривалим, надсадним, нестерпним. Спочатку виникає сухий кашель. Пізніше він супроводжуєть­ся виділенням слизово-гнійного мокротиння. В осіб, які хво­ріють на бронхіт або курять, важливо помітити зміну характе­ру кашлю (збільшення кількості мокротиння).

Приблизно в половини хворих кашель супроводжується кровохарканням.

Задишка, що зростає поступово, стає домінуючим симпто­мом захворювання (у 30—40 % хворих).

Біль у грудній клітці зустрічається в 50—80 % хворих. Ха­рактер та інтенсивність болю різні. Біль часто пов'язаний з прогресуванням пухлинного процесу і проростанням плеври. Найінтенсивніший біль спостерігається в разі проростання пухлини в стінку грудної клітки, ураження ребер і хребта ме­тастазами.

Перераховані симптоми є неспецифічними. Найхарактер­нішим клінічним проявом центрального раку легень є обту- раційний пневмоніт, який розвивається на фоні сегментарно­го або часткового ателектазу і має специфічну рентгено­логічну семіотику. Він часто рецидивує.

Методи фізикального обстеження хворого (огляд, пальпація, перкусія, аускультація) при раку легень мають другорядне значен­ня, особливо у ранній стадії захворювання. У пізній стадії клі­нічна картина центрального раку ускладнюється симптомами, пов'язаними з його поширенням за межі ураженої легені та залу­ченням до процесу плеври, поворотного або діафрагмового нер­ва, а також з метастазуванням у віддалені лімфатичні вузли та внутрішні органи. Ці ознаки мають не стільки діагностичне, скільки прогностичне значення. У таких випадках методами фізи­кального дослідження можна замінити більш складні методики.

Огляд хворого дозволяє виявити асиметрію грудної клітки і відставання однієї з її половин під час дихання, збільшення надключичних лімфатичних вузлів, розширення вен шиї і грудної стінки. Якщо при ателектазі частки або всієї легені, ураженні внутрішньогруднинних лімфатичних вузлів метаста­зами дані огляду і фізикального обстеження хворого досить чіткі, то при сегментарному ателектазі і за відсутності мета­стазів вони нечіткі і не характерні для раку легень.

Пальпація дозволяє виявити збільшення печінки і перифе­ричних лімфатичних вузлів. За допомогою перкусії можна ви­явити ателектаз легені, наявність рідини в плевральній по­рожнині. Аускультативні дані мають значення при оцінці ди­наміки розвитку раку легень і діагностиці його ускладнень.

Периферичний рак легень. Це пухлина, яка виникає в сли­зовій оболонці бронхів 4-го порядку.

Тривалий час захворювання перебігає безсимптомно і, як пра­вило, клінічно розпізнається пізно. Перші симптоми з'являються лише тоді, коли пухлина починає здавлювати суміжні органи і тканини або проростає їх. Найхарактернішими симптомами пе­риферичного раку легень є біль у грудній клітці і задишка.

Біль у грудній клітці має постійний або переміжний харак­тер. Біль не пов'язаний з актом дихання, локалізується зви­чайно на боці ураження. Частіше він виникає, якщо пухлина проростає в плевру і грудну стінку. Біль у грудній клітці спо­стерігається у 20—50 % хворих. На жаль, їх часто лікують від міжреберної невралгії, остеохондрозу хребта, нерідко призна­чають фізіотерапевтичні процедури.

Вираженість задишки залежить від розмірів пухлини, сту­пеня здавлювання анатомічних структур, середостіння, особ­ливо великих вен, бронхів, трахеї. Задишка виникає приблиз­но у 50 % хворих.

Проростання пухлиною великого бронха супроводжується кашлем і кровохарканням, але ці симптоми, на відміну від центрального раку, не є ранніми.

У більш пізній стадії захворювання, коли пухлина поши­рюється на великий бронх і звужує його просвіт, клініка пе­риферичного раку стає подібною до такої при центральному. На відміну від центрального раку, під час рентгенологічного дослідження на фоні ателектазу виявляють тінь самої перифе­ричної пухлини. Периферичний рак часто поширюється на плевру, що зумовлює утворення плеврального випоту.

Клінічний перебіг периферичного раку легень з розпадом має певні особливості. При цій формі пухлини частіше спос­терігаються ознаки запального процесу (кашель з мокротин­ням, кровохаркання, підвищення температури тіла).

При локалізації периферичного раку в ділянці верхівки легені і проростанні в суміжні тканини розвивається пухли­на, що описана в літературі як рак Панкоста. Верхівковий рак призводить до розвитку клінічного синдрому, який дістав назву тріади Горнера (птоз верхньої повіки, енофтальм, звуження зіниці). При здавлюванні або проростанні плечово­го сплетення до описаних клінічних ознак приєднуються інтенсивний постійний біль у верхній кінцівці, а при здавлю­ванні підключичних судин розвивається набряк кінцівки. Однак це симптоми задавненого процесу, який поширився далеко за межі легені. У початковій стадії процес перебігає безсимптомно.

Будь-яка клініко-анатомічна форма раку легень може су­проводжуватись і навіть первинно проявлятися різноманітни­ми паранеопластичними синдромами: синдромом підвищено­го вироблення адренокортикотропного гормону, синдромом підвищеного виділення меланостимулювального гормону гіпо­фіза, паратиреоїдним синдромом, синдромом псевдогіперпа- ратиреозу Лефферті, гонадотропним та антидиуретичним син­дромами, синдромом гіпертрофічної остеоартропатії (хвороба П'єра Марі — Бамберга), карциноїдним синдромом.

Рак легень може супроводжуватися тромбофлебітом, різно­манітними нейро- і міопатіями, дерматитами, порушеннями ліпідного обміну.

Таким чином, клінічні прояви раку легень різноманітні та неспецифічні.

Діагностика. Клініцист повинен скласти індивідуаль­ний план обстеження хворого. Діагностика раку складна. Окрім ретельного аналізу особливостей перебігу захворюван­ня і патогенетичного підходу до основних клінічних симп­томів, вирішальне значення в діагностиці мають спеціальні методи дослідження.

Основні методи дослідження: 1. Рентгенологічне досліджен­ня, у тому числі флюорографія: а) рентгенографія органів грудної клітки у двох проекціях (пряма та бічна); б) контра­стне дослідження стравоходу (для оцінки стану біфуркаційних лімфатичних вузлів); в) томографія.

2. Цитологічне дослідження мокротиння (5—8 аналізів).

3. Бронхологічне дослідження (з морфологічним ВИВЧЄНг ням узятого матеріалу).

4. Трансторакальна пункція пухлини.

Клінічне, стандартне рентгенологічне та бронхологічне до­слідження, а також трансторакальна пункція не завжди дозво­ляють морфологічно верифікувати діагноз та визначати ступінь поширення пухлинного процесу. Нерідко доводиться викорис­товувати додаткові методи дослідження.

Додаткові методи дослідження:

1. Рентгенологічне дослідження: а) рентгеноскопія (функціо­нальні симптоми, рухливість тіні); б) суперекспонована рентге­нографія; в) бронхографія; г) ангіографія (ангіопневмографія, селективна ангіографія бронхіальних артерій); д) рентгено- і томопневмомедіастинографія; е) діагностичний пневмоторакс і пневмоперитонеум; є) дослідження кісток грудної клітки; ж) комп'ютерна томографія.

2. Радіонуклідні методи.

3. Хірургічні методи.

4. Дослідження гемограми, визначення ШОЕ (звертають ува­гу на лейкоцитоз, зміну тромбоцитарної формули, збільшення ШОЕ).

5. Біохімічні аналізи крові.

6. Оцінка функції зовнішнього дихання.

7. Туберкулінові проби.

8. За підозри на метастази показана біопсія периферичних лімфатичних вузлів, печінки, плеври.

9. У складних випадках проводять діагностичну торако- томію із цитобіопсією.

10. При плануванні радикального хірургічного або проме­невого лікування хворих із синдромом дисфагії проводять рентгенологічне дослідження стравоходу й езофагоскопію.

11. У разі виявлення на рентгенограмах органів грудної клітки об'ємного утворення в легенях і за відсутності проти­показань до радикального хірургічного і променевого ліку­вання після обстеження хворого оцінюють стан середостіння. З цією метою застосовують різні методи: 1) комп'ютерну то­мографію органів грудної клітки; 2) медіастиноскопію (у разі правобічної локалізації пухлини) або латеральну медіастино- томію; 3) ревізію середостіння безпосередньо під час торако- томії. Пацієнтам, яким планується провести радикальну про­меневу терапію, ревізію середостіння здійснюють лише за на­явності супутньої патології.

У разі гістологічної верифікації дрібноклітинного раку ле­гень, крім описаної вище програми обстеження, до початку лікування слід провести комп'ютерну томографію головного мозку, стернальну пункцію (у 20—30 % хворих спостерігають­ся метастази в кістковий мозок), а також радіоізотопне ска­нування печінки і кісток скелета (за наявності симптомів, що засвідчують залучення їх до патологічного процесу). Для на­дійної верифікації метастатичного ураження печінки здійс­нюють черезшкірну або пряму (під лапароскопічним контро­лем) біопсію органа.

Якщо розвиваються симптоми компресії спинного мозку, бажано отримати мієлограму і провести цитологічне досліджен­ня спинномозкової рідини.

Диференціальну діагностику проводять із пневмонією, ту­беркульозом і абсцесом легень, бронхоектазами, саркоїдозом, лімфогранулематозом, ехінококозом, доброякісними пухли­нами (ліпомою, хондромою бронха, склерозивною гемангіо­мою, гамартомою, тератомою), плевритом, синдромом серед­ньої частки запального або циротичного характеру.

Вибір лікувальної тактики. Недрібноклітинний рак легень:

1. Пухлини, що підлягають видаленню (I, II і частково III стадії захворювання), — N₂ за класифікацією TNM: хірургічне ліку­вання, променева терапія (показана неоперабельним хворим), післяопераційна променева терапія.

2. Пухлини, що не підлягають видаленню (N₂Mj): високодозна променева терапія — опромінення грудної клітки, локальна про­менева терапія, хіміотерапія при задовільному стані хворого.

Дрібноклітинний рак легень:

1. І стадія захворювання, стан хворого задовільний: комбіно­вана хіміотерапія; опромінення грудної клітки (за показаннями).

2. II-III стадії захворювання, стан хворого задовільний: комбінована хіміотерапія.

3. У разі регресу (резорбції) пухлини на фоні хіміотерапії незалежно від стадії захворювання проводять профілактичне опромінення головного мозку.

4. Незадовільний стан хворого (незалежно від стадії захво­рювання): модифікована (за дозами) поліхіміотерапія, паліа­тивна променева терапія.

Променеву терапію також застосовують:

за наявності метастазів у головний мозок, компресії спин­ного мозку, ураження кісткового скелету, обструкції повітро- носних шляхів, кровохаркання; при залученні до патоло­гічного процесу нервів (гортанного, діафрагмового);

при недрібноклітинному раку легень;

при дрібноклітинному раку легень за неефективності хіміотерапії.

Проводять лікування супутніх захворювань і патологічних станів.

Хворим слід обов'язково відмовитися від куріння.

Хірургічне лікування. Застосовують радикальні (видалення ураженої ділянки легень та регіонарних лімфатичних вузлів) і паліативні операції. Дуже важливе значення має дотримання правил абластики та антибластики. При раку легень видаля­ють уражену ділянку легені разом з лімфатичними вузлами і клітковиною (екстраплевральне видалення). Слід зазначити, що показники виживання хворих після економної резекції не відрізняються від таких після більш радикальних оперативних втручань. З огляду на це перевагу віддають лобектомії, а кли­ноподібна резекція легені та сегментектомія показані пацієн­там з незадовільними показниками вентиляційної функції ле­гень, периферичними пухлинами або з новоутвореннями не­великих розмірів.

Променева терапія. Застосовують радикальну або паліатив­ну променеву терапію.

Радикальне променеве лікування передбачає отримання дов­готривалого і стійкого ефекту внаслідок загибелі всієї пухлини (сумарна доза 60—70 Гр), тоді як при паліативному опроміненні (сумарна доза до 45 Гр) відбувається лише часткове її руйнуван­ня. За радикальною програмою опромінюють первинну пухли­ну, ймовірні метастази — бронхолегеневі, прикореневі, верхні та нижні трахеобронхіальні, паратрахеальні лімфатичні вузли.

Радикальна програма опромінення при дрібноклітинних формах раку легень передбачає профілактичне опромінення надключичних ділянок з метою руйнування субклінічних ме­тастазів, а в разі резорбції пухлини — профілактичне опромі­нення головного мозку.

У III стадії (M₀) захворювання, а також у І і Il стадіях недрібноклітинного раку легень, якщо хворі неоперабельні або в разі їх відмови від операції, проводять радикальне про­меневе лікування.

Хворим на недрібноклітинний рак легень з віддаленими метастазами, ураженням підключичних лімфатичних вузлів, перикарда, карциноматозным плевральним випотом ради­кальне променеве лікування не проводять.

Після проведення променевої терапії виживає 6 % хворих (протягом 5 років).

Променева терапія супроводжується загальними та місцеви­ми променевими реакціями (променевий пневмоніт, езофагіт, ендобронхіт, променеве ураження спинного мозку та ін.).

Хіміотерапія. Лише 10—20 % хворих на недрібноклітинний рак легень чутливі до моно-, а 30—40 % — до поліхіміотерапії.

При дрібноклітинному раку легень променева терапія ефек­тивніша за хірургічне лікування, а хіміотерапія ефективніша за променеву терапію. Крім того, променева терапія в поєднанні з хіміотерапією дає кращі результати, ніж хіміотерапія.

Основні принципи первинної хіміотерапії:

1. Хіміотерапія має бути комплексною. Використовують З або 4 протипухлинні препарати за такими схемами: 1) CMC (циклофосфан + метотрексат + CCNU); 2) VAP (вінкрис- тин + доксорубіцин + прокарбазин); 3) CCMV (циклофос­фан + CCNU + метотрексат + вінкристин); 4) CDVP (цикло­фосфан + доксорубіцин + VP-16); 5) VP-16 + цисплатин.

Надійних доказів того, що будь-яка з цих схем ефек­тивніша за інші, немає.

2. Початкову (індукційну) хіміотерапію проводять у перші 6—8 тиж (у ці терміни розвивається найбільш виражена гра- нулоцитопенія — 0,5 • 10⁹/л). Після цього може настати повна клінічна ремісія із зворотним розвитком усіх проявів раку ле­гень (у тому числі і паранеопластичних синдромів) або част­кова ремісія.

Захворювання може бути резистентним до протипухлинно­го лікування або мати прогресуючий перебіг (у 10 % хворих).

3. Після індукційного курсу «чутливим» хворим признача­ють підтримувальну хіміотерапію протягом 6—12 міс з інтер­валами між циклами 3—4 або 6 тиж. Адекватною є така доза препарату, при якій кількість лейкоцитів становить менше ніж 2 • 10⁹/л. Через 6—12 міс розробляють програму подальшого лікування кожному хворому індивідуально. Під час ремісії за­хворювання хіміотерапію припиняють. У хворих із частковою ремісією раку легень хіміотерапію проводять до виявлення чітких ознак прогресування пухлини.

4. За відсутності будь-якої динаміки пухлинного росту або в разі його прогресування застосовують альтернативну схему лікування.

Нині розробляються методи імуностимуляції та імуноте­рапії, які можна буде використовувати в комбінованому ліку­ванні раку легень.

Специфічна активна імунотерапія полягає в тому, що тка­нину видаленої пухлини обробляють різноманітними фізич­ними і хімічними засобами, аби пригнітити здатність клітин до поділу, але зберегти їх антигенну активність. У подальшо­му готують вакцину й уводять її пацієнту.

Неспецифічна імунотерапія раку легень передбачає введен­ня різних штамів вакцини БЦЖ. Однак, за даними деяких дослідників, це не збільшує тривалості життя хворих на рак легень.