Фибробласты и факторы роста фибробластов при ДСТ

При ДСТ, помимо патологии коллагеновых структур, предполагается дисрегуляция и других компонентов соединительной ткани. Еще в 30-х годах прошлого столетия академик А. А. Богомолец подчеркивал, что «поливалентность зародышевой соединительной ткани является причиной того, что мутирующие влияния на эмбриональные элементы мезенхимы фенотипически проявляются клеточными элементами зрелой соединительной ткани в столь разнообразных формах» [10].

Синтез компонентов основного вещества и волокнистых структур, входящих в состав соединительной ткани, осуществляется фибробластами [69, 76]. Морфологическое и морфометрическое исследование кожных фибробластов больных синдромом Марфана показало их пониженную жизнеспособность и медленный рост в культуре, качественные и

количественные отличия от нормы, особенно в пролиферирующих культурах [3].

Нарушение функции фибробластов в виде сниженного фибриллогенеза и усиленной деградации коллагеновых волокон, выявлено и при недифференцированной ДСТ [58]. Среди возможных патогенетических механизмов недифференцированной ДСТ в последнее время большое внимание уделяется дефициту ионов магния. Установлено, что в условиях магниевой недостаточности нарушается способность фибробластов продуцировать коллаген [140, 212]. Активирующими факторами для биосинтеза коллагена являются ионы железа, меди, хрома, аскорбиновая кислота [69]. Однако в эксперименте показано, что при врожденной мезенхимальной неполноценности фибробласты обладают меньшей способностью к увеличению продукции коллагена под влиянием аскорбиновой кислоты [93].

У пациентов с синдромом гипермобильности суставов при электронном микроскопировании биоптатов кожи обнаружено повышение содержания фиброцитов - дефинитивных форм фибробластов с резко сниженным синтезом коллагена - в ретикулярной строме [69, 117].

Фибробласты в процессе жизнедеятельности выделяют ряд факторов, обеспечивающих как регуляцию своей популяции и функции, так и взаимодействие с другими клетками, определяя фенотип последних [69].

Факторы роста фибробластов, синтезируемые и секретируемые в том числе активно делящимися фибробластами, являются регуляторами пролиферации, дифференциации и функции клеток эмбриональной мезодермальной и нейроэктодермальной природы, в частности фибробластов, остеобластов, хондробластов, миобластов и эндотелиальных клеток, отвечают за миграцию клеток в интерстициальную ткань и индукцию синтеза коллагена и эластина [158,192].

Как известно, мезодермальные аномалии проявляются изменениями со стороны скелета (деформации грудной клетки, позвоночника, черепа, «готическое» небо, замедление роста верхней и нижней челюстей, гипермобильность суставов), кожи и мягких тканей (гиперрастяжимость и истонченность кожи, гипоплазия мускулатуры и жировой ткани), внутренних органов (пролапсы клапанов, увеличение диаметра аорты и легочной артерии), глаз (выраженная миопия, аниридия, голубые склеры) [30, 98]. Следует отметить, что указанные стигмы формируют фенотип пациента с ДСТ.

FGF принимают участие во многих физиологических и патологических процессах, включая эмбриогенез и ангиогенез, неопластическую трансформацию и др. [44, 200]. Доказана роль FGF в росте и развитии костной и хрящевой тканей [120, 171, 172, 178, 192], установлена его кардиоваскулярная активность [24, 142, 158].

Семейство FGF в настоящее время представлено несколькими полипептидами (по меньшей мере 23), которые имеют до 53% аминокислотной гомологии. Семейство включает FGF-Г (кислый), FGF-2 (основной), FGF-З (онкобелок int-2), FGF-4 (онкобелок hst), FGF-5, фактор роста кератиноцитов (FGF-7), фактор роста эндотелия сосудов и другие факторы [62,151,190].

Исходно ростовые факторы синтезируются в лимитированных количествах и активно экспрессируются в соответствии с функциональной потребностью [24]. Установлено повышение концентрации FGF-23 при ряде наследственных синдромов, включающих скелетные аномалии: гипофосфатемии, фиброзной дисплазии полиостотической, синдроме эпидермального невуса [149, 183, 210]. Мутации в гене рецептора-1 FGF наблюдаются при синдроме Пфайффера, рецептора-2 - синдромах Апера, Вира-Стивенсона, Крузона, Джексона-Вайсса, Пфайффера, рецептора-3 - ахондроплазии, танатоформной дисплазии, гипохондроплазии,

изолированном краниосиностозе, синдроме Skeleton-Skin-Brain [114, 168, 171].

Значительно больше изучен основной фактор роста фибробластов (FGF-b, FGF-2), который выполняет функции в нейрональных структурах, почках, сердце, печени, клетках крови, многих видах опухолей [23, 24]. FGF- b способствует пролиферации и синтезу коллагена [142]. Имеются сведения о повышенной продукции FGF-b у новорожденных с MAC, что позволило авторам предположить роль ростового фактора в нарушении формирования соединительной ткани сердца и развитии внутрисердечных микроаномалий [17]. Высказана гипотеза^, что у новорожденных, в том числе с соединительнотканными стигмами, в развитии гиперэргического варианта сепсиса важную роль играет генетическая предрасположенность, которая может заключаться в повышенном количестве рецепторов или их чувствительности к FGF, принимающему участие в синтезе различных типов коллагена [32]. У пациентов более старших возрастных групп с признаками дисморфогенеза, рассматриваемых в рамках недифференцированной ДСТ, изучение активности FGF не проводилось.

Значительный интерес представляют данные об увеличении уровня FGF-b и FGF-7 у больных с удвоением почек [190]. Авторы предполагают, что указанные ростовые факторы могут играть важную роль в развитии почечной дисплазии. В современном подходе к патогенезу варикозной трансформации вен нижних конечностей, которая, в свою очередь, является достаточно частым проявлением ДСТ [27, 94], решающая роль отводится факторам роста, в том числе FGF [85].

В последнее десятилетие появились сведения о ростовых факторах, влияние которых на структурные и функциональные нарушения сердечно­сосудистой системы представляется значительным. Показано, что они участвуют в регуляции роста, дифференцировки, локомоции и сократимости клеток сосудов, включая клетки крови [23].

Основной фактор роста фибробластов стимулирует развитие капилляров, а также морфогенез эндотелиальных клеток, опосредованный активацией рецепторов эндотелиального фактора роста сосудов и включением модулин/калмодулин-зависимого сигнала [158].

Однако данных о FGF в качестве возможного посредника и/или предиктора патологических процессов в сосудистой стенке при ДСТ не представлено. В то время как изучение отдельных конкретных ростовых факторов и определение значимости их участия в диспластикозависимом процессе весьма существенно для понимания взаимосвязей биохимических регуляторных систем при ДСТ.

В литературе также недостаточно сведений о FGF-b как возможном, по крайней мере у части больных с недифференцированной ДСТ, патогенетическом факторе, связанном с дефектами синтеза соединительной ткани. При этом роль ростовых факторов как регуляторов процессов ремоделирования соединительной ткани при наличии диспластических проявлений практически не изучена. Вместе с тем определение особенностей их продукции и концентрации при различных вариантах недифференцированной ДСТ могло бы прояснить некоторые неизвестные стороны нарушенного метаболизма соединительной ткани, способствовать установлению более точного диагноза.

1.3.