Изменение гомеостаза коллагенов при дисплазии соединительной ткани

Основой экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани является коллаген. Коллагены представляют собой гетерогенный класс внеклеточных белков. Известно, по меньшей мере, 27 типов коллагенов, являющихся продуктами 40 генов [143].

существования генетически различных типов коллагена.

На основании молекулярных различий, органной принадлежности и распределения в пределах конкретной разновидности соединительной ткани, происхождения, иммунных свойств и конечной структурно-функциональной формы выделены четыре класса наиболее изученных типов коллагенов:

- I класс - интерстициальные коллагены - I, И, III, VI, VII, VIII типы [69].

Коллаген I типа является основным и наиболее распространенным в организме волокнистым белком зрелых коллагеновых волокон в дерме, сухожилии, костях, фасциях, соединительнотканных оболочках поперечно­полосатых мышц, склере, сосудистых стенках и др. Количество коллагена I типа может достигать 90% от общего коллагена организма.

Коллаген II типа сосредоточен, главным образом, в хрящах, пульпозном ядре межпозвоночного диска, клапанах сердца.

Коллаген III типа входит в состав коллагеновых волокон, составляющих основу ретикулярной стромы кроветворных органов, соединительной ткани паренхиматозных органов (легкие, почки, печень,

сердце), эндомизия, перимизия мышц и др. Этот тип коллагена входит и в состав коллагеновых волокон соединительной ткани опорных органов [69].

Экспериментальные данные свидетельствуют, что коллаген III типа модулирует диаметр коллагеновых фибрилл I типа [167].

Коллагены VI, VII, VIII являются минорными.

- II класс -коллагены базальных мембран — IV тип [69].

Коллаген IV типа характерен для базальных мембран, является компонентом широкой сети микрофиламентов вокруг толстых коллагеновых волокон и служит пограничной структурой между соединительной и другими тканями.

- III класс - перицеллюлярные коллагены — V тип [69].

Коллаген V типа присутствует в коже, костях, хрящах, эндомизии и перимизии и др. Локализуется вокруг синтезирующих данный коллаген клеток (фибробластов, эндотелиальных, гладкомышечных) и образует для них опору в виде экзоцитоскелета. С наличием коллагена V типа на поверхности эндотелия сосудов связывают атромбогенные свойства сосудистой стенки, поскольку данный тип коллагена не вызывает агрегации тромбоцитов [65].

Коллаген V типа по своей химической структуре занимает промежуточное положение между интерстициальными коллагенами и коллагенами базальной мембраны, ассоциирован с белками обеих групп [65]. Перицеллюлярные коллагены не образуют волокнистых структур. Функциональная значимость коллагена V типа заключается также в регуляции диаметра фибрилл коллагена I типа [33, 202].

- IV класс коллагенов - IX, X, XI, XII и др. типы.

IX-XII типы коллагенов являются минорными [цит. по 65]. Они не образуют самостоятельно коллагеновых надмолекулярных агрегатов, но тесно связаны с коллагеновыми фибриллами [69].

Данные о генетическом дефекте синтеза или распада коллагена составляют основу предложенной Т.И. Кадуриной классификации больных дифференцированной ДСТ (наследственными коллагенопатиями) [33].

Генетические дефекты синтеза коллагена приводят к уменьшению поперечных связей в фибриллах коллагена и возрастанию числа легкорастворимого коллагена. Именно поэтому у пациентов с наследственными коллагенопатиями отмечается достоверное повышение количества оксипролина в суточной моче, выраженность которого коррелирует с тяжестью патологического процесса [33, 136].

При недифференцированной ДСТ некоторыми исследователями не было установлено достоверных различий между показателями суточной экскреции оксипролина с мочой, что, как полагают, свидетельствовало об отсутствии грубых нарушений метаболизма соединительной ткани при недифференцированной ДСТ [42]. В других работах, наряду с отсутствием различий с контролем в содержании свободного оксипролина, у пациентов недифференцированной ДСТ отмечалась повышенная экскреция с мочой пептидно-связанного и общего оксипролина, увеличение отношения пептидно-связанного оксипролина к свободной его форме. Полученные результаты позволили авторам предположить у больных недифференцированной соединительнотканной дисплазией преобладание процессов коллагенообразования над его распадом [40].

Молекулярно-генетические исследования, выполненные у пациентов с таким наиболее частым проявлением недифференцированной ДСТ как ПМК, исключили мутации в генах COLIal, COLIa2, COLIIIal и COLVa2 [150]. Вместе с тем имеются сообщения о повреждении коллагенов I, III типов при таких диспластических признаках, как ПМК, аневризмы сосудов головного мозга [101, 112, 162, 170]. Показана высокая частота встречаемости

генотипов ТТ экзона 15 и GG экзона 27 фибриллина-1 в некоторых популяциях пациентов с ПМК [127]

Нарушения в синтезе и распаде коллагена приводят к изменению соотношения коллагенов различных типов в организме. Так, при биохимическом исследовании основного вещества реберных хрящей у больных с наследственными коллагенопатиями было обнаружено появление коллагена III и IV типов, которые в норме в хряще не встречаются, а также избыток и перераспределение в клеточном матриксе коллагена V типа [81]. В хряще в норме представлен коллаген II типа, особенности которого соответствуют высоким механическим нагрузкам [12, 69]. Присутствие в хряще не характерных для него коллагенов снижает сопротивляемость механическим нагрузкам.

При исследовании типов коллагена кожи у пациентов с гипермобильностью суставов как одним из наиболее известных клинических проявлений ДСТ обнаружено достоверное увеличение соотношения типов коллагена III/III+I [117]. При электронном микроскопировании было отмечено значительное изменение количества «толстых» (уменьшение) и «тонких» (увеличение) коллагеновых волокон.

Другим частым клиническим проявлением ДСТ является варикозное расширение вен нижних конечностей [27]. При морфологическом исследовании этих вен в начальной стадии патологического процесса было отмечено скопление фибронектина на внутренней оболочке сосуда. В дальнейшем повреждались миоциты, эластические волокна, возрастало количество коллагена I типа с последующим исходом в фиброз [34].

При нарушении метаболизма соединительной ткани возникает иммунный ответ, одним из проявлений которого являются циркулирующие аутоантитела к коллагену. Аутоиммунные процессы являются необходимым компонентом поддержания гомеостаза, в том числе коллагенового [65]. У всех здоровых людей в сыворотке крови в малых количествах присутствует широкий спектр аутоантител к ДНК, компонентам цитоскелета, миелину,

цитохрому С, коллагену, компонентам клеток сердца, почек, эритроцитов, фибробластов и др. [51, 104]. Это дало основание сформулировать понятие «аутоиммунитет» как процесс, сопровождающийся выработкой специфических против собственных тканей антител и лимфоцитов и являющийся частным механизмом иммунорегуляции [68, 104].

Существует мнение о санитарной роли аутоиммунитета [68]. Еще в 1975 г. Р. Grabar [цит. по 65] высказал предположение об участии аутоантител в элиминации структур, образующихся в результате жизнедеятельности организма. Допускают, что снижение сывороточного содержания аутоантител ниже физиологических значений является признаком общего снижения активности иммунной системы, сопровождается избыточным накоплением в организме продуктов катаболизма в результате недостаточного клиренса, что в свою очередь вызывает хроническую интоксикацию [49].

Несмотря на то, что аутоиммунитет при определенном уровне выработки антител является физиологическим процессом, по целому ряду причин возможны аутоиммунные феномены и персистирующие аутоиммунные реакции. Это позволяет рассматривать аутоиммунитет как процесс пограничный между нормальным самораспознаванием и аутоиммунной патологией, при котором могут иметь место генетически детерминированные нарушения иммунной регуляции [65, 68].

М.Г. Кантемирова и соавт. [36] предполагают, что отклонение уровня противоорганных антител от средних значений, в том числе выработка антител к тканям нескольких внутренних органов одновременно, может косвенно указывать на наличие мезенхимальной дисплазии. При этом выработка в высоких титрах антител к тканям внутренних органов наблюдалась исследователями только при наличии антител к коллагену и эластину.

Обнаружена зависимость между содержанием аутоантител к общим детерминантам коллагена различных типов и характером суставной

патологии [12]. В работах по определению аутоантител к коллагенам в сыворотке крови больных коллагенозами отмечается сочетание значительно повышенных уровней специфичных к коллагену аутоантител с более поздними стадиями и большей активностью заболевания, а также довольно высокая гетерогенность клинических проявлений у позитивных по аутоантителам к коллагенам больных с одним заболеванием. Другие исследователи, наоборот, считают, что повышенные уровни аутоантител к коллагену имеют место у пациентов с меньшей тяжестью и давностью заболевания [18, 65, 67].

Представлены сведения о клиническом и патогенетическом значении аутоантител к коллагенам при хронической вирусной патологии печени [57]. Увеличение уровней аутоантител к коллагену установлено в сыворотке крови больных сахарным диабетом, особенно декомпенсированным. При этом высказывается предположение об участии аутоантител в повреждении эндотелия и формировании сосудистых осложнений [91].

Определялись аутоантитела к компонентам хрящевой ткани, протеогликановой фракции пульпозного ядра, коллагеназе [28, 67, 97].

Однако до настоящего времени патогенетическая роль аутоантител к коллагену при ДСТ не обсуждалась. Вместе с тем, некоторые авторы считают более интересными в плане информативности из тестов, позволяющих судить об обмене коллагена, исследование именно аутоантител к коллагену, поскольку последние отражают не только обмен, но и аутоиммунные процессы к коллагену [65].

Таким образом, дисплазия соединительной ткани представляет собой уникальную онтогенетическую аномалию развития организма, которая относится к числу сложных, далеко не изученных вопросов современной медицины. Дифференцированные формы ДСТ характеризуются определенным типом наследования, как правило, отчетливо очерченной

клинической картиной, определенными и достаточно хорошо изученными генными и биохимическими дефектами [46, 75, 124, 131, 160, 184]. Установленные генетические, молекулярные аспекты наследственных синдромов позволяют разрабатывать этиотропную - генную терапию [132, 153,180].

Стратегия лечения недифференцированной ДСТ в отсутствие ключевого генетического дефекта сводится к коррекции нарушений метаболизма коллагена, лежащего в основе патогенеза данного состояния.

Качественные и количественные изменения состава коллагена сопровождаются вторичными метаболическими сдвигами в других структурных элементах соединительной ткани [175], что ведет к формированию разнообразных клинико-функциональных нарушений, включающих в том числе поражения костно-мышечной и иммунной системы [101]. Поэтому представляется целесообразным изучение взаимосвязи аутоиммунитета к коллагенам различных типов с клиническими проявлениями ДСТ.

1.2.