3.2.2 Результаты исследований по изучению влияния состояния кишечной микрофлоры на течение цирроза печени

Патогенетическими механизмами прогрессирования ЦП являются: действие этиологических факторов; повышение функциональной нагрузки на гепатоциты; формирование внутрипеченочного холестаза; нарушение кровоснабжения паренхимы печени (узлов регенерации); включение аутоиммунных механизмов и прогрессирование фиброза (107).

В оценке тяжести ЦП ориентируются на три лабораторных показателя: общий билирубин, альбумин и протромбиновое время (или ПТИ) по шкале Child- Pugh. В тоже время другие показатели позволяют выявить у данных пациентов синдром холестаза, мезенхимально-воспалительный синдром, гиперспленизм и определить степень активности. Однако до настоящего времени не изучена роль дисбиоза кишечника в течение ЦП. В связи с этим был проведен анализ частоты выявления патологических изменений лабораторных показателей в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза, что отражено в таблице 20.

Таблица 20

Лабораторные показатели у больных ЦП в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза

Представленные в таблице 20 данные свидетельствуют о том, что гипербилирубинемия, гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, повышение уровня трансаминаз, синдром холестаза, гипергаммаглобулинемия, анемия, лейкопения и тромбоцитопения наиболее часто встречались у пациентов ЦП с сочетанным дисбиозом кишечника.

Таким образом, в нашей работе было установлено, что для больных ЦП с сочетанным типом дисбиоза кишечника характерны более выраженные изменения лабораторных показателей. В доступной литературе имеются единичные работы по изучению корреляции между лабораторными тестами и состоянием кишечной микрофлоры у пациентов ЦП. Так, в работе Селиверстова П.В. (2011г.) показано, что прогрессирование нарушений микробиоценоза толстой кишки при ЦП сопровождалось нарастанием уровня общего билирубина и его фракций, активности ЩФ и ГГТП, гамма-глобулинов, снижение альбумина и ПТИ (83), а в работе Жданова К.В. с соавторами (2012г.) были выявлены более выраженные изменения показателей белкового, пигментного и азотистого обмена, цитопенического и цитолитического синдромов у больных ЦП вирусной этиологии с наличием условно-патогенных бактерий в кишечнике (27). Однако, авторы вышеуказанных работ не анализировали лабораторные показатели у пациентов ЦП в зависимости от типа нарушений кишечной микрофлоры.

Для уточнения роли нарушений кишечной микрофлоры в развитии осложнений ПГ нами проводилось изучение частоты их выявления у больных ЦП в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза, что отражено в таблице 21.

Таблица 21

Частота выявления осложнений ПГ в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза

Как следует, из представленных в таблице 21 данных, у пациентов ЦП осложнения ПГ обнаруживались значительно чаще при сочетанном типе дисбиоза кишечника.

Известно, что значительная часть осложнений ПГ тесно связаны с нарушением кишечной микрофлоры.

Так, одним из основных патогенетических факторов в развитии печеночной энцефалопатии является дисбиоз кишечника. Важным механизмом в развитии печеночной энцефалопатии является гипераммониемия. Аммиак образуется в кишечнике под действием уреазы бактерий толстого отдела кишечника и в результате дезаминирования глутамина тонкой кишки. Аммиак является ключевым субстратом для синтеза мочевины и глутамина в печени. В результате снижения детоксицирующей функции печени у больных ЦП с азотемией и при

избыточном росте условно-патогенной флоры большое количество газообразного аммиака и конечных продуктов метаболизма белка, поступая в кровеносное русло, проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают нейротоксический эффект на астроциты, которые тесно связаны с функционированием нейронов. Также под воздействием кишечных бактерий из пищевых жиров, вследствие неполного их распада в печени при печеночно­клеточной недостаточности, образуются нейротоксичные коротко- и среднецепочечные жирные кислоты (49). К развитию печеночной энцефалопатии могут приводить ГАМК, серотонин, которые вырабатываются кишечной микрофлорой, выступают в роли нейротрансмиттеров при ЦП (67, 90).

Асцит-перитонит чаще всего развивается вследствие бактериальной транслокации условно-патогенных бактерий из ЖКТ в мезентеральные брыжеечные лимфатические узлы и в кровеносное русло с последующим переходом их в асцитическую жидкость (132, 154, 209).

В основе развития гепаторенального синдрома лежит снижение артериального давления и нарушение микроциркуляции почек. В патогенезе гепаторенального синдрома при ЦП определенная роль отводится бактериальной инфекции, включая асцит-перитониту. По данным некоторых авторов у трети пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом развивается гепаторенальный синдром. Бактериальные эндотоксины приводят к избыточной выработки NO и провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и вызывают периферическую вазодилатацию сосудов почек (143, 154, 156).

По данным ряда авторов одним из факторов, провоцирующих развитие кровотечения из ВРВП и ВРВЖ, является нарушение состава кишечной микрофлоры.

бактериальные эндотоксины за счет повышения портального давления и нарушения первичного звена гемостаза способствуют развитию кровотечений из ВРВП и ВРВЖ (152, 209).

Большое количество работ посвящено изучению роли дисбиоза кишечника в формировании и прогрессирование осложнений ПГ. Однако в доступной литературе эти сведения касаются изолированного дисбиоза (или ИБР в тонкой кишке, или дисбактериоза толстой кишки). Так, в работе Жарковой М.С. (2012г.) было показано, что ИБР в тонкой кишке при ЦП коррелирует с наличием асцита и у 44,8% пациентов с ИБР значительно чаще наблюдались эпизоды печеночной энцефалопатии в анамнезе (26). В публикации Тетериной Л.А. с соавторами (2012г.) отражена зависимость стадии печеночной энцефалопатии от степени дисбиоза толстой кишки (90). В тоже время нами не найдено работ, посвященных изучению частоты развития осложнений ПГ при сочетанном типе дисбиоза. В нашей работе было показано, что частота осложнений ПГ у больных ЦП была существенно выше у пациентов ЦП с сочетанным нарушением состава микрофлоры кишечника.

С учетом клинико-лабораторной картины нами было изучено состояние компенсации ЦП в зависимости от типа нарушений кишечного микробиоценоза, что представлено в таблице 22.

Таблица 22

Стадии компенсации ЦП по шкале Child-Pugh в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза

Представленные в таблице 22 результаты исследования свидетельствуют о том, что у пациентов ЦП с сочетанным дисбиозом кишечника наблюдается нарастание тяжести ЦП.

Состояние кишечной микрофлоры у больных ЦП довольно широко освящено в литературе. Полученные нами результаты соответствуют данным ряда авторов (125, 159, 191). Например, в работе Овсянниковой В.В. (2012г.) при оценке микробиоценоза толстой кишки нормальный состав кишечной микрофлоры встречался только у 8% больных ЦП класса А и по мере нарастания степени дисбактериоза толстой кишки усугублялась тяжесть ЦП (69). В работе Жарковой М.С. (2012г.) ИБР в тонкой кишке у больных ЦП класса А был выявлен у 46,7%, класса В - у 60%, класса С у 94,1% (26). Однако эти данные касаются изолированного дисбиоза, тогда как комплексного исследования микрофлоры и тонкой и толстой кишки не проводилось.

Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры оказывает влияние на декомпенсацию ЦП, являясь дополнительным фактором риска развития печеночно-клеточной дисфункции, неалкогольной жировой дистрофии гепатоцитов, внутрипеченочного интралобулярного холестаза, воспалительных и

дискинетических изменений внепеченочного билиарного тракта, а также ряда осложнений - асцит-перитонита, печеночной энцефалопатии, эпизодов бактериемии, бактериальной инфекции и др. При этом основным фактором, способствующим прогрессированию ЦП, является эндотоксемия, которая вызывает активацию клеток Купффера с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, TNF-α.). В тоже время бактерии и их метаболиты способствуют усилению оксидативного стресса и включению клеточных и гуморальных иммунных реакций (104).