Глава 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

В настоящее время не вызывает сомнений факт влияния избыточного потребления соли на повышение артериального давления (АД), а также установлено, что избыточное потребление натрия во многом оказывает влияние на прогноз.

Изучению влияния потребления натрия на артериальное давление посвящено не одно эпидемиологическое исследование. Одной из самых крупных работ является исследование InterSalt [183]. По данным этого исследования потребление соли в среднем колебалось от 7 г до 12 г в сутки, была установлена связь потребления соли с цифрами АД [120]. В это исследование также было включено так называемое «негипертоническое» общество - замкнутые популяции, проживающие в бассейне Амазонки (индейцев Yanomama), проживающие в джунглях Венесуэлы и северной Бразилии, у которых средней уровень потребления натрия составлял 1 + / - 1,5 мэкв натрия и 203 + / - 109 мэкв K,

отмечался довольно низкий уровень АД - 102/62 мм рт.ст.

Самыми крупными исследованиями, проведёнными в Европе, в которых изучалось влияние потребления соли на АД, являются TONE, TOHP I, TOHP II. В контролируемом клиническом исследование TONE, медиана наблюдения составила 29 месяцев (min 15 месяцев, max 36 месяцев), было включено 875 пациентов, страдающих артериальной гипертензией, в возрасте от 60 до 80 лет. Пациенты были поделены на две группы в зависимости от веса: 1-я с избыточным весом (n=585); 2-я с нормальным весом (n=390). Целью этого исследования было оценить влияние снижения потребления натрия и потери веса на уровень АД. Для этого в первой группе были выделены четыре подгруппы в зависимости от проводимых вмешательств: коррекция потребления соли (подгруппа А, n=144), коррекция веса (подгруппа В, n=147), комбинация коррекции веса и потребления соли (подгруппа С, n=147), стандартная терапия АД (подгруппа D, n=147). В группе с нормальным весом было две подгруппы: коррекция потребления соли (n=196), стандартная терапия АД (n=196). Результаты в полученных группах сопоставлялись с группой стандартного лечения. Результаты исследования показали, что в группе с нормальным весом, где было снижено потребление натрия на 38% (95% ДИ, 32% - 44%) реже случались случаи сердечно - сосудистых событий и повышения АД, чем в группе стандартного лечения 24% (95% ДИ, 19% -30%) в течение 30 месяцев. Коэффециент риска (HR) для группы с ожирением, у которых применялась только коррекция потребления натрия составляла 0,60 (95% ДИ, 0.45-0.81), при комбинации коррекции веса и потребления соли 0,74 (95% ДИ, 0.54-1.02). При расчете данных для группы с ожирением были получены следующие результаты в течение 30 месяцев: сердечно - сосудистые события и случаи повышения АД снизились на 34% (95% ДИ, 25% -43%) для группы А, 37% (95% ДИ 28% - 46%) для группы В, 44% (95% ДИ, 32% -55%) для группы С и на 16% (95% ДИ, 5% -27%) для группы D.

Основным выводом, который сделали исследователи, было то, что снижение потребления натрия и веса может быть эффективным не фармакологическим вмешательством для снижения АД [202].

Данные исследования TONE были подтверждены другим крупным исследованием TOHP. В исследование было включено 744 (TOHP I) и 2382 (TOHP II) человека существенно более молодого возраста (от 30 до 54 лет), потребление натрия было сокращено на 44 ммоль/сут и 33 ммоль/сут соответственно. Участники исследования имели высокие нормальные цифры АД, их вес составлял 110-165% от нормального веса. Цель исследования - оценить влияние снижения потребления натрия на последующие сердечно сосудистые события (ОНМК, ОИМ и ЧКВ). Исследование продолжалось TOHP I 18 месяцев, TOHP II - 36-48 месяцев. Было получены следующие результаты: на 25% снизился риск сердечно - сосудистых событий по сравнению с группой контроля (RR - 0,75, 95% ДИ, 0,57 - 0,99, р = 0,04) с поправкой на возраст, расу и пол, значения составили 30% (RR - 0,70, 95% ДИ, 0,53 - 0,94). Вывод, который сделали исследователи, снижение диетического потребления натрия улучшает долгосрочный прогноз у людей с факторами риска [48].

В приведённых выше крупных работах была показана эффективность и важность диетического снижения потребления натрия в обычных популяциях, однако в этих работах не изучалось влияние снижения потребления соли у людей с феноменом соль - чувствительности. Известно, что при увеличении потребления натрия соль - чувствительные люди более склонны к повышению АД. Последние работы предполагают, что в основе феномена соль - чувствительности лежит дефект в обработке натрия, который происходит в проксимальных канальцах у лиц с АГ [45]. Соль - чувствительность реже наблюдается у молодых лиц с АГ [127]. Она наиболее характерна для пожилых людей, для представителей негроидной расы, для людей с изолированной систолической гипертензии и с неблагоприятным профилем АД "non - dipers".

В исследовании, проведенном в корейской популяции, распространенность соль - чувствительных составляла 27,7% (17,6% в не гипертензивной группе и

51,6% с гипертонией). В этом исследовании было интересно то, что в не гипертензивной группе исходное АД у соль - чувствительных оказалось выше, чем исходное АД в группе соль - резистентных.

Weinberger в 1986 году показал, что 73⁰% пациентов с АГ негроидной расы были соль - чувствительными по сравнению с 56% европеоидных гипертоников, в группе нормотензивного населения частота соль - чувствительности среди негроидной расы составляла 36%, а у европеоидной расы - 29% [200]

В нашем эпидемиологическом исследованиимы также изучали распространённость феномена соль - чувствительности и потребления соли в московской популяции. В качестве групп изучения были взяты пациенты с изначально присутствующими факторами риска, такими как ИСАГ, абдоминальное ожирение, сахарный диабет, профиль АД "non - dipers", в контрольную группу были включены здоровые пациенты. По нашим данным 59% включенных в исследование пациентов c гипертонией оказались соль - чувствительными, наибольшие количество оказалось в группе "non - dipers"- 61%, а в группах ИСАГ, абдоминальное ожирение, сахарный диабет - 60% в контрольной не гипертензивной группе 26%. Наши данные соответствую ранние провиденным исследованием, как говорилось выше, профиль АД "non - dipers"и соль - чувствительность показали высокую корреляцию между собой. Как предположили ряд исследователей это связано с высоким потреблением соли днем [69].

В нашем исследовании уровень потребления соли составлял 13,7 грамм в сутки, максимально до 20 грамм! Возвращаясь к результатам исследования InterSalt можно проследить туже динамику потребления соли в мире, что составляет от 7 до 12 грамм, что значительно превышает рекомендуемый уровень приема 5 г/сут [183]. По уровню максимального приема соли мы приближаемся к таким регионам с традиционно высоким потреблением соли, как Кашмир, где он

составляет до 27 грамм в сутки [87]. Такое высокое потребление соли в московском регионе происходит из-за того, что в основной массе население потребляет предварительно обработанную пишу, а также продукты произведенные на предприятиях фастфуда.

Однако в ходе проведения исследования мы столкнулись со следующими проблемами: 1) Определеннее соль - чувствительности методом «R.J. Henkin» оказалось не достаточно информативным, в связи с широким диапазоном средних значений, в результате иногда было проблематично точно определить уровень соль - чувствительности. Для увеличения точности целесообразней использовать методики солевой нагрузки. 2) Шкала «Charlton: Salt Screener» также является не точным методом определения уровня потребления соли, но позволяет достаточно быстро составить представление о количестве потребляемого натрия. Более надежным способом является определение суточной экскреции натрия.

Также была изучена связь между уровнем потребления соли и индексом аугментации (ИА). Рост значений ИА прямо пропорционален потреблению соли. Точно такая же зависимость прослеживалась в отношении других показателей центральной гемодинамики - центрального АД (ЦАД) и скорости пульсовой волны (СПВ). Эти изменения могут быть связаны с изменениями, которые происходят в эндотелии сосудов у соль - чувствительных. Ряд исследований показал, что у соль - чувствительных крыс изменения в стенке сосудов при высокосолевой диете происходят раньше, чем повышается АД [111]. Эти изменения в стенке сосудов вызваны повышением мышечного тонуса,

перестройкой эндотелия, утолщением интемы-медии [110], что, несомненно, сказывается на показателях центральной гемодинамики.

В нашей эпидемиологической части исследования мы попытались убедить пациентов снизить потребление соли, отказаться от приема пищи, приготовленной на комбинатах быстрого питания.

Эти данные подтверждаются данными литературы. Так, в исследовании A.J. Reyes [159] изучалось 30 вариантов дозирования диуретиков: 2 дозировки петлевых диуретиков (музолимин 20 мг и торасемид 2,5 мг) были оценены как недиуретические. Большинство других изученных дозировок петлевых диуретиков (например, фуросемид 40 мг и торасемид 5 и 10 мг) по суммарному 24-часовому натрийурезу оказались менее эффективными, чем большинство диуретиков, воздействующих на начальные отделы дистальных канальцев (например, гидрохлоротиазид 25 и 50 мг, ксипамид 10, 20 и 40 мг). Одинаковым эффектом обладали гидрохлоротиазид 25 мг и фуросемид 80 мг. Наличие антинатрйуретического периода между 6ч и 24ч при применении петлевых диуретиков делает большинство дозировок этих препаратов даже менее эффективными, чем тиазидные диуретики. Фуросемид 80 мг и торасемид 20 мг оказались единственными петлевыми диуретиками, которые повысили 24-часовой

натрийурез более чем на 60%. Было показано, что натрийурез вслед за однократным приемом петлевого диуретика длился лишь несколько часов, а через 5-6 часов экскреция натрия с мочой приближалась к уровню, сопоставимым с плацебо. То есть с 6 по 24 час даже торасемид неэффективен, а кумулятивный его натрийурез сопоставим с гидрохлоротиазидом именно за счет наличия антинатрийуретического периода.

Еще одним фактором, снижающим эффективность диуретической терапии, является рикошетная ретенция натрия, которая в свою очередь приводит к сохранению симптомов сердечной недостаточности, а также требует повторного введения препарата. Проведение мочегонной терапии необходимо при ХСН. Петлевые диуретики с коротким периодом полувыведения, резко увеличиваю концентрацию натрия, попадающего в дистальные каналы, что приводит к активации тубулогломерулярной обратной связи. В результате выделяется аденозин, происходит сужение афферентной артериолы (ишемия ТИТ) и снижение почечного кровотока, а также повышение реабсорбции натрия и это состояние называется рикошет синдромом. Оно характерно для диуретиков с коротким периодом полувыведения, например, таких как фуросемид [74].

С целью изучения ретенции натрия мы провели дополнительное исследование, в котором изучалось влияние на этот феномен торасемида IR и SR. Как видно из вышепредставленных результатов исследования при применении торасемида IR можно наблюдать резкий подъем ретенции натрия (с 09.00ч до 15.00ч), а восстановление реабсорбции происходит только в 24.00ч-03.00ч, т. е. в течение примерно 10 часов после применения диуретика с коротким периодом полувыведения наблюдается усиленная реабсорбция натрия. Однако при применении торасемида SR такого эффекта не наблюдается. Наши результаты соответствуют ранее проведенным фармакодинамическим исследованиям. Так в исследованиях, проведенных Barbanoj MJ и соавт. [24, 25], сравнивались фармакокинетические профили торасемида IR и SR. Авторы показали, что торасемид SR имел более низкую скорость абсорбции, т.е. более низкую максимальную концентрацию и длительный период полувыведения, в связи с чем,

на его фоне более эффективный и постоянный натрийурез, который захватывал период более активного перорального употребления соли (как известно, это дневные и вечерние часы). Из ранее проведенных исследований известно, что чем меньше период полувыведения петлевого диуретика, тем более негативное влияние на натрийурез он оказывает и тем более неблагоприятный прогноз у пациентов с ХСН [47]. В нашем исследовании торасемид IR, обладающий более длительным периодом полувыведения, чем фуросемид, не лишен этого неблагоприятного эффекта. Предотвратить это состояние можно внутривенным капельным введением диуретика, в случае с фуросемидом, тем самым обеспечить его постоянную концентрацию в крови. Однако постоянное внутривенное капельное введение диуретика не всегда возможно и не может проводиться длительно, в таком случае, как мы показали в своей работе, могут помочь диуретики с увеличенным периодом полувыведения препарата.

Как было показано выше, при применении торасемида IR резко увеличивается реабсорция натрия, а это негативно сказывается на функции ТИТ. Одним из способов адаптации канальцев к воздействию повреждающих факторов (в том числе и избыточного количества натрия) является синтез в толстой восходящий петле Генле белка ТНР - крупного гликопротеида который является главным компонентом гиалиновых цилиндров, это белок присутствует в моче здоровых людей составляя при этом примерно 50% всех белков мочи [16]. Белок ТНР обладает ингибирующим действием на воспаление в интерстиции почек [27, 131]. В исследовании A. Kottgen с соавт., основанном на принципе случай контроль, исследовалось может ли белок ТНР иметь прогностическую роль в отношении развития ХБП. Исследователи пришли к выводу, что есть высоко достоверная связь между сниженной скоростью клубочковой фильтрации и уровнем экскреции ТНР [101].

В 2004 году Torffvit с соавт. провели работу, целью которой было установить взаимосвязь между потреблением соли и экскрецией белка ТНР. Исследование было проведено на 30 пациентах с артериальной гипертензией, им была проведена проба для определения соль - чувствительности, в ходе которой

был определен натрийурез на фоне низкосолевой (70 ммоль) и

высокосолевой диеты (230 ммоль). Авторы пришли к выводу, что на фоне низкосолевой диеты (сниженный натрийурез) экскреция белка ТНР снижалась (19,5 мкг/мин; P