1.7 Лечение онихомикоза

Лечение онихомикоза долгие годы (до появления системных антимикотиков) было трудоемким и малоэффективным. Эффективность местной терапии онихомикоза ограничена за счет низкой проникающей способности препаратов для наружной терапии в глубокие структуры и матрикс ногтя.

Выбор метода антифунгальной терапии определяется площадью поражения ногтевой пластинки грибом и количеством пораженных ногтевых пластинок, а также вовлечением в патологический процесс матрикса ногтя и/или наличием противопоказаний к системной терапии.

Местную терапию назначают, как правило, при ограниченном поражении, не превышающем 50% от площади ногтя, дистально-латеральном или белом поверхностном онихомикозе и вовлечении в процесс не более 3 ногтевых пластинок. Эффективность топического лечения зависит от клинической формы онихомикоза, толщины ногтевой пластинки и вида гриба возбудителя [33, 63].

Для местной терапии онихомикоза, как правило, применяют лекарственные формы (лаки), которые позволяют фиксировать противогрибковое средство на

поверхности ногтевых пластинок, что обеспечивает хорошее проникновение его в зону поражения [60, 64, 65].

МПК аморолфина по отношению к дерматомицетам составляет от 0,01 до

0,08 мкг/мл, для Candida spp. – 0,5-16,0 мкг/мл, для плесневых микромицетов: Scopulariopsis spp. и Acremonium spp. – 0,5-4,0 и 2,0-8,0 мкг/мл, соответственно. После нанесения аморолфина на ногтевую пластинку создается концентрация, в десятки раз превышающая МПК [117]. Клинические исследования показали высокую эффективность аморолфина в терапии ограниченных онихомикозов кистей и стоп, обусловленных как дрожжами, так и дерматомицетами.

Аморолфин, как дериват морфолина, способен демонстрировать свой фунгицидный эффект на расстоянии до 10 мм без прямого контакта с грибами. Этот эффект относится к феномену сублимации – переходу вещества из твердого состояния сразу в газообразное, минуя жидкое. Аморолфин легко проникает в полости и канальца ногтевой пластинки и, благодаря способности к сублимации, достигает противоположной стороны полостей, сохраняя при этом фунгицидные свойства и вызывая гибель спор грибов [52].

Имеется и другой антимикотик, производимый в лекарственной форме в виде лака – циклопирокс. Показано, что циклопирокс обладает фунгицидным действием в отношении некоторых дерматомицетов (T. rubrum, Epidermophyton spp.), дрожжей Candida spp., и нитчатых недерматомицетов (Scopulariopsis brevicaulis), при ежедневном использовании в течение 48 недель [101].

Распространенное поражение ногтевых пластинок, вовлечение в процесс матрикса ногтя, наличие эндоникса и проксимального, тотального типов онихомикоза являются показанием для проведения системной терапии. Большинство зарубежных авторов считают, что системную терапию необходимо назначать, когда у пациента имеется не менее 3 пораженных ногтевых пластин

[67]. Сообщается, что даже при назначении больным онихомикозом системной терапии нет никакой гарантии, что будет достигнуто полное излечение. Проникновение препарата и накопление его в ногте может быть недостаточным в случаях: пожилого возраста больного; недостаточной всасываемости препарата (низкой биодоступности); наличии соматических заболеваний, приводящих к нарушению микроциркуляции (сахарного диабета, нарушения кровообращения и т.д.); выраженных морфологических изменений ногтевых пластинок [97]. В работах одних авторов приведены факторы плохого прогноза для лечения онихомикоза: поражение ногтя более чем на 50%; значительное латеральное поражение; подногтевой гиперкератоз; толщина ногтя более 2 мм; дерматофитомы и беловато-желтые, оранжево-коричневые полоски на ногте; тотальный дистрофический тип онихомикоза с вовлечением матрикса; сниженная периферическая циркуляция крови; иммуносупрессия; плесневой гриб как возбудитель [143]. Другие авторы дополняют этот список следующими факторами: ошибки при лабораторных исследованиях (невыделение в культуру плесневых и дрожжевых возбудителей при использовании сред с циклогексимидом, неправильная интерпретация полученных штаммов), неправильное назначение антимикотических препаратов без учета их спектра действия, например, гризеофульвина в отношении Candida spp.

Современные системные противогрибковые препараты для лечения онихомикоза представлены тремя антимикотиками: тербинафином, итраконазолом и флуконазолом [78, 88, 106, 112, 134, 135]. Однако в Российской Федерации в стандарте медицинской помощи больным с микозом ногтей предусмотрено назначение только двух препаратов, а именно тербинафина и итраконазола (Приказ №747 от 11.12.2007 Минздравсоцразвития Российской Федерации). Флуконазол в перечне рекомендуемых препаратов для системной терапии онихомикоза отсутствует, и это не смотря на то, что назначение флуконазола показано при онихомикозе, обусловленном Candida spp. и некоторыми нитчатыми недерматомицетами (Scopulariopsis brevicaulis), а также

тем пациентам с дерматомицетным поражением ногтей, которым назначение итраконазола и тербинафина противопоказано. Ранее широко применяемые для лечения онихомикоза кетоконазол и гризеофульвин в настоящее время не используют в виду их выраженной токсичности и относительно низкой эффективности [9, 31].

Наиболее часто применяемые во всем мире схемы назначения препаратов: тербинафин 250 мг в сутки ежедневно в течение 1,5 месяца при поражении кистей, 3 и более месяцев при поражении стоп; итраконазол 400 мг в сутки в течение недели каждого месяца (2 «пульса» для кистей, 3 «пульса» для стоп); флуконазол 150 мг в сутки 1 день в неделю в течение 3 месяцев для кистей и 6 и более месяцев для стоп [9]. Эффективность этих схем терапии была доказана многоцентровыми рандомизированными клиническим исследованиями [63, 77,

79, 81, 104, 105, 121, 122, 124].

Тербинафин – системный антимикотик из группы алиламинов. Тербинафин- содержащие лекарственные препараты – первая линия терапии онихомикоза, обусловленного дерматомицетами. Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его всасываемость не зависит от приема пищи. У тербинафина высокая биодоступность. В отличие от азолов, тербинафин редко вступает во взаимодействие с другими лекарственными препаратами, поэтому его безопасно применять у пожилых пациентов и больных сахарным диабетом [148,

162, 166].

Метаболизм тербинафина происходит в печени. Период полувыведения этого препарата составляет 22 часа и значительно увеличивается при печеночной и почечной недостаточностях. В связи с этим, при назначении тербинафина, как и других антимикотиков системного действия, должно учитываться функциональное состояние почек и особенно печени, при помощи мониторинга биохимических показателей крови (АЛТ, АСТ и креатинина). В случаях их повышения, тербинафин должен быть отменен. [60, 119].

В отличие от азолов, которые обладают только фунгистатическим действием, тербинафин имеет фунгицидноую активность [55, 88]. Он ингибирует

сквален-эпоксидазу, которая участвует в синтезе эргостерола клеточной мембраны грибов. За счет этого механизма тербинафин оказывает фунгицидное действие по отношению не только к дерматомицетам, но и по отношению к дрожжам (Malassezia ssp. и некоторым видам Candida), а также и по отношению к нитчатым недерматомицетам (Aspergillus fumigatus и Scopulariopsis brevicaulis). Тербинафин обладает фунгистатическим действием в отношении C. albicans. Есть данные, свидетельствующие о том, что тербинафин действует фунгицидно на следующие плесневые грибы: Acremonium spp., Aspergillus flavus и Aspergillus fumigatus, Scopulariopsis brevicaulis, Scytalidium dimidiatum, S. hyalinum [9].

По сравнению с итраконазолом и флуконазолом тербинафин при лечении онихомикоза стоп, обусловленного дерматомицетами, оказался более эффективным. Результаты многоцентрового исследования L.I.O.N. (The Lamisil vs Itraconazole in Onychomycosis study) показали преимущество терапии тербинафином (Ламизилом) продолжительностью 12 и 16 недель над интермиттирующей терапией итраконазолом (3 или 4 пульса по 400 мг/сут в течение недели каждого месяца) у больных онихомикозом стоп. Полное излечение (р≤0,0044) и микологического излечение (р