Возможности и перспективы фармакологии ионотропных глутаматных рецепторов
Непосредственное участие ионотропных глутаматных рецепторов в патогенезе многих заболеваний ЦНС делает их привлекательной мишенью для избирательного фармакологического воздействия с целью предупреждения и купирования патологических процессов, в том числе и судорожных состояний (Kleinrok et al., 1995; Kohl, Dannhardt, 2001; Kew, Kemp, 2005; Ghasemi, Schachter, 2011; Dorandeu et al., 2013).
Очевидная множественность нозологических форм эпилепсии человека диктует необходимость использования и сопоставления разнообразных экспериментальных моделей судорожных состояний, вызываемых у животных (Loscher, 2011; Dhir, 2012; White, 2012). В роли конвульсантов, т.е. воздействий, провоцирующих транзиторное (судорожный припадок) или длительное рецидивирующее судорожное состояние, используются разные по механизму действия химические агенты (введение глутамата и его агонистов, пентилентетразола (ПТЗ), пилокарпина, аре- колина, пикротоксина, снижение в среде концентрации магния) или электрическая стимуляция разных отделов мозга, электрошок, дозированная коммоция мозга. В зависимости от интенсивности и длительности воздействия возникают повышенная судорожная готовность и/или активный судорожный очаг, выявляемые с помощью неврологического наблюдения за экспериментальным животным, регистрации электрической активности в разных структурах и нервных сетях мозга и морфологического исследования.
С помощью моделей оценивается лечебный или профилактический эффект исследуемых противосудорожных веществ. Экспериментальные воздействия могут быть применены однократно в относительно большой дозе, с тем чтобы вызвать выраженный судорожный припадок, способный привести к отставленному летальному исходу. Либо то же воздействие, но пороговое или подпороговое по интенсивности, применяется многократно с достаточно длительными интервалами. В результате у животных повышается чувствительность к агенту, вызывающему судороги (киндлинг).
Киндлинг имитирует состояние судорожной готовности, наблюдаемое у больных в период, предшествующий очередному эпилептическому припадку (см. обзоры: Coulter et al., 2002; Loscher, 2002, 2011; Morimoto et al., 2004). Одним из наиболее часто используемых агентов для моделирования киндлинга является ПТЗ. В основе его судорожного действия лежит угнетающее влияние на освобождение и постсинаптическое действие ГАМК (Corda et al., 1992; Huang et al., 2001; Dhir, 2012). При этом растормаживаются возбуждающие синаптические механизмы, опосредованные активацией глутаматных рецепторов. Существуют многочисленные сведения о способности антагонистов рецепторов NMDA типа подавлять развитие судорожных проявлений ПТЗ киндлинга у мышей и крыс (Loscher, 2002, 2011; Лукомская и др., 2005; Traynelis et al., 2010; Ghasemi, Schachter, 2011). При моделировании ПТЗ киндлинга обнаруживаются также морфологические и гистохимические изменения нейронов (Franke, Kittner, 2001; Wong et al., 2003; Павлова и др., 2005; Aniol et al., 2011; Попова и др., 2012). Пока не вполне ясно, являются ли судороги непосредственной причиной этих изменении и всегда ли эти изменения свидетельствуют о дегенерации нейронов и их гибели.4.
Еще по теме Возможности и перспективы фармакологии ионотропных глутаматных рецепторов:
- Общая структура ионотропных глутаматных рецепторов
- Механизмы участия глутаматных рецепторов в патогенезе судорожных состояний и перспективы фармакологических воздействий
- Ионотропные рецепторы наружной мембраны клетки
- Применение блокаторов ионотропных рецепторов при пентилентеразоловом киндлинге
- Применение блокаторов ионотропных рецепторов при модели острых пентилентетразоловых судорог у крыс линии Вистар и крыс линии Крушинского-Молодкиной
- Бигуанид метформин в клинической онкологии: день сегодняшний и возможные перспективы
- Возможности и перспективы магнитно-резонансной томографии в оценке распространённости рака лёгкого
- Клиническая фармакология противомикробных препаратов, применяемых преимущественно при амбулаторном лечении
- Влияние нейролипинов на жизнеспособность и функционирование нейронов на модели глутаматной нейротоксичности (ГНТ)
- 1.5.4. Метаботропные рецепторы
- Перспективы дальнейшей разработки темы
- 76. Жизненные перспективы личности.
- Б. Рецепторы.