Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии эндокринных нарушений

Появляется все больше данных о том, что наиболее частым меха­низмом нарушения функции эндокринной системы является образова­ние аутоантител к различным ее компонентам Эти аутоантитела гете- рогенны по своему составу и свойствам и могут оказывать действие на различных участках эндокринной регуляции Описана группа аутоанти­тел, повреждающих клетки желез внутренней секреции и приводящих к развитию недостаточности той или иной железы.

Наиболее ярко аутоаллергический механизм повреждения выявляется при тиреоидите Хашимото. Это заболевание щитовидной железы, опи­санное Хашимото в 1912 г., сопровождается снижением функции желе­зы — гипотиреоидизмом и увеличением ее объема, т.е развитием зоба. Строение железы резко изменяется. Она инфильтрирована главным об­разом лимфоцитами, поэтому заболевание иногда называют «лимфо­идным зобом» Инфильтрация носит диффузный и очаговый характер. Количество фолликулов постепенно уменьшается, и они заменяются со­единительной тканью, что приводит к постепенному снижению функ­ции железы, иногда вплоть до развития микседемы. В железе имеются как 373

минимум три антигена (естественные или изолированные). Они находят­ся в тиреоглобулине, в коллоиде фолликулярного эпителия. Аутоантите­ла могут образовываться ко всем трем антигенам. Одновременно в по­вреждении участвует и аллергическая реакция замедленного типа.

Инсулинзависимый тип сахарного диабета часто сочетается с об­разованием аутоантител к островкам. Состав этих аутоантител разли­чен. Можно обнаружить антитела к а- и 3-клеткам, причем они могут быть направлены к рецепторам для глюкозы, кучасткам мембраны, ответствен­ным за Са²⁺-опосредованный экзоцитоз глюкагона и (или) инсулина.

Действие другой группы аутоантител направлено, как уже указыва­лось, против полипептидных гормонов.

Наибольшее внимание привлекает третья группа аутоантител, дей­ствие которых направлено на рецепторы для гормонов на различных клет­ках-мишенях. Эти аутоантитела получили название антирецепторных. Рецептор представляет собой обычно сложный белок, состоящий из не­скольких субъединиц, и выполняет, как правило, две функции:

а) узнавания, ,в которой рецептор специфически связывает химичес­кий сигнал (гормон, медиатор, токсин, вирус), и

б) передачи, в которой взаимодействие химического сигнала с рецеп­тором трансформируется в определенный биохимический процесс. Антирецепторные антитела могут быть направлены к разным участ­кам рецептора. Поэтому возможны различные последствия связывания

аутоантител с рецепторами. Установлены следующие варианты:

• антитела блокируют место узнавания на рецепторе, поэтому естест­венный, или экзогенный, гормон полностью или частично не может с ним связаться. Развивается клиника недостаточности данной же­лезы, хотя гормон в крови есть. Выявляется резистентность к экзо­генному гормону;

• антитела связываются с активным местом рецептора. Возникает имитация действия гормона, развивается клиника гиперфункции данной железы. По механизму обратной связи образование естест­венного гормона снижается;

• образование комплекса «антитело + рецептор» в зависимости от вида антител может приводить к активации комплемента и повреж­дению рецепторов;

• образовавшиеся комплексы «антитело + рецептор» мигрируют на поверхность клетки (кэппинг — образование шапки), после чего в этом участке происходит впячивание части мембраны внутрь клет­ки с образованием фагосомы, где происходит деградация комплек­сов. Взамен утраченных рецепторов клетка образует новые ре­цепторы. При хроническом течении процесса может происходить истощение воспроизводящей функции клетки, при этом на ее по­верхности уменьшится число рецепторов к данному гормону.

Процесе поглощения, деградации и воспроизведения рецепторов происходит и в норме: Так, поглощаются и разрушаются гормонрецеп- торные комплексы.

Характер функциональных нарушений будет определяться свойства­ми образовавшихся аутоантител и их соотношением. Чаще образуются аутоантитела одновременно к различным субъединицам рецептора. Так, при диффузном токсическом зобе примерно у 95 % нелеченых больных выявляются аутоантитела к рецептору для тиреотропина. Они получили разные названия (длительно действующий стимулятор — LATS, протек­тор длительно действующего стимулятора — LATS-Р; тиреоидстимулиру- ющие антитела — TSAb; тиреотропинсвязывающий ингибитор —ТВ I и ДР-)-

Более детальные исследования показали, что одни из них направ­лены к гликопротеиновой субъединице (место узнавания сигнала), дру­гие — к ганглиозидной субъединице (функция передачи сигнала) рецеп­тора. Все они в той или иной степени блокируют связывание ТТГ, но при этом одни стимулируют образование цАМФ, синтез и освобождение Т₃ и Т₄, а другие — рост тиреоидных клеток без выраженного влияния на об­разование цАМФ. В связи с этим первые приводят к гипертиреоидизму, вторые — к развитию зоба с небольшим увеличением в крови содержа­ния Т₃ и Т₄. В процессе течения заболевания количество антител разных видов обычно меняется, что влияет на функцию щитовидной железы.

Возникает вопрос: почему вырабатываются аутоантитела к рецеп­торам клеток? Считают, что это связано с дисбалансом в механизмах идиотип-антиидиотипического взаимодействия. Суть его сводится к тому (рис. 15.2), что на антигенную детерминанту гормона, которая мо­жет оказаться той частью, которой гормон связывается с рецептором клетки, образуются специфические антитела с уникальной конфигура­цией на антигенсвязывающем конце.

Рис. 15. 2. Нарушение идиотип-антиидиотипического взаимодействия как причина образования антирецепторных аутоантител.

Полипептидные гормоны имеют обычно несколько антигенных де­терминант. Некоторые из них могут оказаться теми участками, через ко­торые гормон связывается с местом узнавания или передачи сигнала на рецепторе. Поэтому обычно образуются различные виды аутоантител со специфичностью к различным участкам рецептора со всеми вытекающи­ми отсюда последствиями.

У подавляющего числа людей антирецепторных антител не обнару­живается, так как в физиологических условиях к собственным гормонам имеется иммунологическая толерантность и иммунная реакция на них не включается. Для включения этого механизма должны быть определенные особенности в реагировании самой иммунной системы. Установлено, что имеется связь между образованием антирецепторных аутоантител и ан­тигенами гистосовместимости. Они образуются обычно у людей с гапло- типом HLA-B8-DW3-DR3.

Поскольку имеется особенность иммунного реагирования, обычно образуются аутоантитела не к одному антигену, а ко многим, что создает основу для развития плюригландулярных расстройств, например соче­тание недостаточности надпочечников, диффузного тиреотоксического зоба, сахарного диабета и др.

Кроме того, должен быть определенный стимул, выводящий нейро­эндокринную систему из равновесия и приводящий к избыточному об­разованию гормона. Таким стимулом может быть стресс (психическая травма, инфекционное заболевание и др.). Уже указывалось, что клетки- мишени защищаются от избытка гормона тем, что усиливают поглоще-

ние и разрушение гормонально-рецепторных комплексов. Очевидно, в этот процесс может включаться и иммунный механизм защиты. Возмо­жен и такой вариант: употребление больших количеств легко усваивае­мых углеводов приведет к усиленному образованию инсулина и как след­ствие — к включению иммунного механизма в ответ на избыточное содержание этого гормона.

Накапливаются данные о том, что причиной образования антирецеп­торных аутоантител может быть вирусная инфекция, вызванная, в част­ности, вирусами Коксаки В, паротита, краснухи, гепатита. Описывают развитие у детей инсулинзависимого сахарного диабета после этих ви­русных заболеваний. В эксперименте у мышей ряд вирусных инфекций приводил к развитию расстройств, близких к таковым при сахарном диа­бете, и даже к развитию полиэндокринопатий с появлением аутоантител. Известно, что вирус проникает в клетку после соединения с рецепторами на ее поверхности. Если таким рецептором окажется гормональный ре­цептор, то легко может быть запущен механизм идиотип-антиидиотипи- ческого взаимодействия (см. рис. 15.2) и вирус спровоцирует образова­ние антирецепторных аутоантител.