Особенности роста злокачественных опухолей.

При анализе роста злокачественных опухолей обращает на себя внимание две его важные характеристики:

1. генерационное время (время, необходимое для митоза клетки и внемитотического покоя, в течение которого происходят метаболические процессы, необходимые для последующего митоза);

2.

Между этими двумя характеристиками роста опухоли нет прямой зависимости. Установлено, что из-за влияния защитных механизмов организма (иммунологических) и других факторов (уменьшение кровоснабжения, дефицит питательных веществ) около 90% опухолевых клеток теряет способность делиться или погибают. Поэтому время удвоения опухолевых клеток или самой опухоли значительно увеличивается. Регенерационное время для опухолей человека колеблется от 1 до 5 дней, а время удвоения до 30 дней (для быстрорастущих опухолей) и до 1 года и выше при медленном росте. Это объясняет, почему многие опухоли диагностируются спустя значительный промежуток времени после их возникновения.

Анаплазия или дедифференцировка опухолевых клеток представляет собой утрату признаков дифференцировки. Раньше предполагали, что клетки в ходе опухолевой трансформации подвергаются обратному развитию, приближаясь по своим свойствам к мало- диффе-ренцированным эмбриональным клеткам. Однако, по современным воззрениям, опухолевые элементы в ходе канцерогенеза претерпевают иное развитие, не характерное ни для эмбриональных, ни регенерирующих клеток (Б.Е. Петерсон).

Утрата свойств дифференцированных соматических клеток может проявляться на морфологическом, биохимическом, иммунологическом и функциональном уровнях.

Морфологическая анаплазия проявляется в большей или меньшей степени выраженными нарушениями гистологического строения опухолевых клеток в виде изменения формы, величины клеток, их орга- нелл, числа хромосом.

Биохимическая анаплазия характеризуется изменением биохимических процессов в опухоли. Это проявляется, прежде всего, в утрате или активации ряда ферментов, необходимых для синтеза или превращения продуктов жизнедеятельности клетки, и изменениями обмена веществ в целом.

1. Энергетический обмен. Его особенностью в нормальных тканях является преобладание процесса дыхания над гликолизом, что получило название эффекта Пастера. Именно путем сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования образуются макроэрги, необходимые для осуществления биологических процессов в клетке. В опухолевых клетках в связи с нарушениями кровообращения и развитием гипоксии преобладающим процессом является гликолиз. Явление, когда процесс гликолиза преобладает над дыханием, получило название эффекта Крэбтри, который является характерной особенностью энергетического обмена опухолей. Учитывая малую эффективность гликолиза для получения макроэргов и интенсивную пролиферацию в опухолях, можно предположить наличие интенсивных гликолитических процессов, что на самом деле и имеет место в опухолях. Как показали исследования B.C. Шапота, гликолиз в опухолях обусловлен гипоксией. После добавления кислорода снова восстанавливается эффект Пастера, т.е. превалирование дыхания над гликолизом.

Подтверждением наличия гипоксии в опухолях служат следующие наблюдения B.C. Шапота. При раке кожи содержание кислорода уменьшено в 4 раза по сравнению с нормой, при опухолях матки у женщин содержание кислорода также уменьшено в несколько раз. Если женщинам давать вдыхать кислород и измерять содержание его в нормальной матке и опухоли, то в нормальной матке содержание кислорода повышается на 170%, а в опухоли только лишь на 70%, что лишний раз свидетельствует о функциональной неполноценности сосудистого русла опухоли.

Таким образом, преобладание гликолиза в опухолях связано с гипоксией и обусловлено нарушениями микроциркуляции.

2. Углеводный обмен. Учитывая, что гликолиз происходит интенсивно, следует ожидать повышения активности его ключевых ферментов. Действительно осуществление гликолиза в опухолях сопровождается повышением активности ферментов типа гексокиназы, глюкозо-6-фосфатазы, дегидрогеназ в десятки раз. Это приводит к образованию и накоплению в опухолях молочной, янтарной, пировиноградной кислот и снижению рН. В некоторых опухолях обнаружено увеличение гликолиза в 80 раз, а молочной кислоты в 8 раз.

Содержание глюкозы в опухоли резко снижено, что свидетельствует о том, что опухоль обладает способностью быстро и интенсивно потреблять глюкозу. Это обусловлено большой разницей содержания глюкозы в притекающей крови и в самой опухоли, а также повышением активности ферментов гликолиза. Явление интенсивного потребления опухолью глюкозы позволило B.C. Шапоту назвать опухоль «ловушкой глюкозы». Полагают, что повышенное потребление глюкозы связано с образованием опухолевыми клетками белка-фермента, названного протеинкиназой. Последний способствует фосфорилированию белков за счет присоединения фосфорных групп, а самое главное, повышает чувствительность мембраны клетки к действию инсулина и инсулиноподобных веществ. Кроме того, протеинкиназа активирует гексо- и фосфокиназу, обеспечивая утилизацию глюкозы в цикле брожения и дыхания (Н.Н. Блохин с со- авт.). Полагают также, что усилению клеточного деления в опухолях способствует снижение циклического АМФ в клетке в условиях усиленного потребления глюкозы.

Экспериментальными исследованиями показана возможность утраты злокачественности клеток при нормализации углеводного обмена (Н.Н. Блохин и соавт.).

3. Белковый и нуклеиновый обмен. Процесс пролиферации клеток в опухоли требует большого количества аминокислот, нуклеиновых кислот, повышения активности ферментов, ответственных за синтез белков, РНК, ДНК. По данным Т.Т.

Экспериментальные исследования B.C. Шапота показали, что в течение 24-26 дней после воспроизведения саркомы у крыс поддерживается положительный азотистый баланс. Это свидетельствует об интенсивном использовании азотистых продуктов растущей опухолью. Отсюда опухоль рассматривается как «ловушка азота».

Было также показано, что опухоль интенсивно захватывает глютамин. Это связано с тем, что в опухолевых клетках поддерживается низкое содержание глютамина, в то время как в крови количество его повышено за счет мобилизации из других органов и тканей. Поэтому опухоль успешно конкурирует с тканями за глютамин, потребляя его в повышенных количествах.

Только на последних этапах развития опухоли начинается катаболизм белков, гибель клеточных элементов, что сопровождается распадом - опухоли.

4. Жировой обмен изучен недостаточно. Известно снижение активности ферментов биосинтеза жирных кислот и фосфолипидов в печени. В опухолях обнаружено изменение распределения липидов в клетках и органеллах и нарушение строения лецитина в их мембранах.

5. Водно-электролитный обмен. В опухоли увеличивается количество калия и воды, уменьшается содержание кальция и магния.

Наряду с вышеперечисленными изменениями следует отметить способность опухолевых клеток синтезировать и секретировать вещества, совершенно несвойственные клеткам, из которых они произошли. В результате действия этих веществ на целостный организм развиваются так называемые паранеопластические синдромы. Они встречаются у 75 % больных с далеко зашедшим раковым процессом.

Отмечена возможность секреции опухолями гормонов - кортикотропина, соматотропина, липотропина. Опухоли желудочнокишечного тракта секретируют вещества типа кальцитонина. В опухолях молочной железы в 50-70 % секретируется наряду с кортикотропином, липотропином пролактин и кальцитонин (И.П. Терещенко, А.П. Кашулина).

В настоящее время доказана возможность продукции клетками мелкоклеточного рака 14 различных гормонов, в том числе стероидных, образование которых считалось невозможным.

Установлена возможность продукции опухолевыми клетками эритропоэтинов, инсулина, ренина, биологически активных веществ - гистамина, серотонина, 5-окситриптамина, катехоламинов, кининов. Нередко синтезируется несколько медиаторов, образуя так называемый «карциноидный спектр» (И.П. Терещенко, А.П. Кашулина).