Нарушение функций клеточных структур

В табл. 2.1 перечислены изменения в свойствах отдельных клеточ­ных структур, наблюдаемые на ранних стадиях развития неспецифичес­кой реакции клеток на повреждение.

Таблица 2.1

Ранние изменени в функционировании внутриклеточных структур при повреждении клетки

Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны.

Окраска цитоплазмы различными красителями. Большинство красителей плохо проникает через клеточную мембрану неповрежденных клеток и слабо связывается внутриклеточными структурами. Увеличение проницаемости клеточной и внутриклеточной мембран при повреждении клетки приводит к возрастанию количества красителя, вошедшего в клетку и связавшегося с компонентами цитоплазмы. На этом основаны многие, гистохимические методы определения жизнеспособности клеток.

Снижение мембранного потенциала. Для живых, нормально фун­кционирующих клеток, характерно неравномерное распределение ионов между клеткой и окружающей средой, обеспечиваемое постоянной ра­ботой ионных насосов в мембранах клеток (рис. 2.1). Так, внутри клеток содержание Са²⁺ примерно в 10 000 раз ниже, чем в окружающей среде; в клетках гораздо больше К⁺ и меньше Na⁺, чем в плазме крови или межкле­точной жидкости (табл. 2.2). Благодаря различию в концентрации ионов в клетке и окружающей среде на цитоплазматической мембране имеется разность потенциалов со знаком «минус» внутри клетки (около -70 мВ для нервных и мышечных клеток). Уменьшение мембранного потенциала про­исходит как при неспецифическом увеличении ионной проницаемости

Рис, 2.1. Ионные насосы и каналы в клеточной (слева) и митохондриальной (справа) мембранах.

1 _ Na⁺ — К⁺- транспортная АТФаза; 2 — Са²⁺-транспортная АТФаза; 3 — Ыа⁺-~Н⁺-ионо- обменник; 4 — ионные каналы для Na\ К⁺ иСа²⁺; 5 — протонный насос, сопряженный с переносом электронов по дыхательной цепи митохондрий, 6 — АТФ-синтетаза, сопря­женная с переносом протонов внутрь митохондрий; 7 — канал для Са²⁺, 8 — переносчик фосфата.

Таблица 2,2

Распределение ионов калия и натрия внутри и снаружи некоторых клеток

мембран, так и при выравнивании концентраций ионов вследствие вы­ключения работы клеточных насосов; последнее происходит как при пря­мом повреждении Na⁺—К⁺—АТФазы, так и при снижении уровня АТФ вследствие нарушения биоэнергетических процессов в митохондриях.

Выход ионов калия из клеток. При активно работающей Na⁺—К⁺— АТФазе ионы калия постоянно накачиваются в клетку. Этот поток К⁺ внутрь компенсирует спонтанный выход калия наружу, который происходит в силу диффузии этих катионов из области с более высокой концентрацией ка­лия в область с более низкой его концентрацией. Повреждение клетки сопровождается снижением содержания АТФ и выходом калия из клеток. Освобождение калия из тканей в кровь описано при механической трав­ме, различных интоксикациях, аллергических состояниях, гипоксии и мно­гих других повреждениях органов и тканей. Понижение содержания ионов калия в клетке может происходить также под влиянием больших доз ми- нералокортикоидов, при действии некоторых лекарственных веществ, на­пример сердечных гликозидов. В свою очередь увеличение концентра­ции калия во внеклеточной среде приводит к снижению мембранного потенциала соседних клеток, что при электровозбудимости тканей мо­жет обусловить генерацию потенциалов действия. Так, увеличение кон­центрации калия в очаге инфаркта миокарда может стать одной из при­чин возникновения фибрилляции сердца.

Накопление ионов кальция в гиалоплазме. В нормальных клет­ках концентрация ионов кальция в клеточном соке отличается исключи­тельно низкими значениями — 10'⁷ или даже 10'³ моль/л, тогда как в окру­жающей клетку среде содержится 10'³ моль/л ионов кальция. При этом следует иметь в виду, что ионы Са²⁺ проходят в клетку не только самопро­извольно (процесс «утечки» через мембрану), но и через кальциевые ка­налы в мембране, которые открываются в ответ на изменение мембран­ного потенциала (потенциалзависимые кальциевые каналы, например в нервных клетках) или в ответ на присоединение гормонов и медиаторов к мембранным рецепторам (например, адреналина к адренорецепторам в клетках сердечной мышцы).

При повреждении клетки нарушается работа митохондрий: снижа­ется мембранный потенциал и прекращается окислительное фосфори­лирование. При снижении мембранного потенциала в митохондриях уменьшается накопление Са²⁺. Снижение уровня АТФ в клетке приводит к выключению работы саркоплазматической Са²⁺-АТФазы. Все это способ­ствует накоплению кальция в цитоплазме. Увеличение концентрации Na⁺ в клетке вследствие угнетения Ыа⁺-насоса при недостатке АТФ приводит к выключению также и системы №⁺-Са²⁺-обмена через клеточную мемб­рану. В результате всего этого увеличивается концентрация кальция от 10quot;³—10'⁵моль/л (в норме) до 10'⁶—10'⁵ моль/л. Это приводит к наруше­ниям цитоскелета, активации сократительных структур, образованию

нерастворимых включений кальция в матриксе митохондрий, поврежде­нию внутриклеточных мембран и общей дезорганизации метаболизма. Морфологически это проявляется в замедлении броуновского движения различных включений внутри клетки (увеличение «вязкости протоплазмы») и возрастании светорассеяния; красители начинают легче проникать в клетку и связываются в большом количестве с внутриклеточными струк­турами — все эти признаки типичны для «неспецифической реакции клет­ки на повреждение» по Д.Н. Насонову и В.Я. Александрову (см. выше).

Выход метаболитов. Увеличение проницаемости мембран клеток и ухудшение работы насосов приводят к тому, что компоненты цитоплаз­мы выходят в окружающую среду. Вышедшие из клеток вещества отнюдь не безразличны для других клеток, тканей и органов. Так, среди веществ, выходящих из клеток, поврежденных в результате ишемии (нарушения кровотока) или ожога, имеются полипептиды, обладающие способнос­тью останавливать сокращение сердца (ишемический, ожоговый токси­ны).

Увеличение объема (набухание) клеток. Увеличение объема кле­ток — один из наиболее ранних признаков ее повреждения, который про­является, например, при недостатке кислорода в ткани (тканевая гипок­сия). Сохранение нормальной формы и объема клеток связано с состоянием цитоскелета и поддержанием определенного соотношения между осмотическим давлением белков и электролитов внутри и вне клет­ки. При этом форма клетки определяется в значительной мере цитоске­летом, тогда как объем — поддержанием осмотического баланса. По­скольку все биологические мембраны хорошо проницаемы для воды, но плохо проницаемы для растворенных в воде веществ (включая соли), клет­ки, так же как и внутриклеточные структуры, например митохондрии, об­ладают свойством осмометра: их объем изменяется при изменении концентрации ионов и молекул внутри и вне клетки или органеллы. При этом строго поддерживается равенство общей концентрации всех ионов и молекул внутри и вне клетки.

Как только в клетке начинают накапливаться новые ионы и молекулы, ее объем возрастает, так как вода входит внутрь клетки. Выкачивание ионов мембранным насосом сопровож­дается уменьшением ее объема за счет самопроизвольного выхода избытка воды.

В нормальной клетке имеется, как правило, избыточное по сравне­нию с окружающей средой количество белков, что могло бы привести к появлению избыточного осмотического (онкотического) давления и уве­личению объема клетки, если бы одновременно не происходило удале­ние (выкачивание) ионов натрия из клетки за счет работы Na⁺—К⁺—АТ- Фазы (см. рис. 2.1). Вместе с натрием, который выкачивается ионной помпой за счет энергии гидролиза АТФ, происходит выход ионов CI' за счет электрического поля, создаваемого диффузией ионов К⁺ и перено- 22

сом Na⁺, так как мембрана клеток хорошо проницаема для ионов CI'. Ина­че говоря, натриевый насос (Na⁺—K⁺—АТФаза) удаляет из клетки Na⁺, уменьшает концентрацию ионов в ней, что приводит к уменьшению кле­точного объема.

Этому процессу противостоит процесс самопроизвольного входа, или утечки, натрия внутрь клетки через дефекты в липидном бислое, че­рез натриевые каналы и через переносчики, сопрягающие вход натрия с транспортом сахаров и аминокислот в клетку. Таким образом, живая клет­ка находится в состоянии динамического равновесия, при котором «про­течка» клеточной мембраны компенсируется постоянной работой ионной помпы (это так называемая leak and pump-гипотеза).

При патологии может происходить либо увеличение ионной прони­цаемости клеточной мембраны (возрастание «протечки»), либо наруше­ние работы ионных помп (например, при недостатке энергообеспечения, т.е. при снижении уровня АТФ). В опытах с изолированными тканями пе­чени, почек, мозга было установлено, что отравление солями ртути или других тяжелых металлов приводит к увеличению ионной проницаемости мембран клеток (увеличению «протечки») и возрастанию объема клеток (т.е. набуханию ткани). Увеличение объема клеток можно вызвать и дру­гим способом — нарушением системы их энергообеспечения. Дейст­вительно, было показано, что объем клеток возрастает при гипоксии, действии дыхательных ядов — цианида или окиси углерода — и разобщи­телей окислительного фосфорилирования, таких, как динитрофенол.

' Набухание клеток — процесс, далеко не безразличный для функционирования клеток и ткани в целом. Первым его ре­зультатом оказывается сдавливание кровеносных сосудов и затруднение кровообращения.

Так, при ишемии происходит набухание клеток, и последующее об­щее возобновление кровообращения не сразу и не всегда приводит к вос­становлению жизнедеятельности, потому что кровь не проникает в мел­кие кровеносные сосуды, сдавленные набухшими клетками. То же происходит при трансплантации органов. Иногда применяют предвари­тельное промывание пересаженного органа гипертоническим раствором, который восстанавливает прежний объем клеток и нормализует микро­циркуляцию.

Нарушение структуры и функций митохондрий. Нарушение био­энергетических функций митохондрий — одно из наиболее ранних про­явлений повреждения клеток. Например, после прекращения кровообра­щения происходит нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях через 20—30 мин в печени и через 30—60 мин в почках. Приблизительно в эти же сроки появляются и другие признаки повреж­дения клеток.

Нарушение функций митохондрий изучают после выделения этих органелл из ткани, при этом важно не повредить митохондрий в ходе их выделения. Один из способов изучения функции митохондрий — изме- 23

Рис. 2.2. Типичная кривая потребления кислорода митохондриями в различных состояниях (по Б. Чансу).

Суспензия митохондрий в изотоническом растворе KCI содержала ортофосфат и АДФ, а также растворенный в среде кислород, но не содержала субстратов дыхания (V₂, де- энергизованные митохондрии) При добавлении сукцината митохондрии энергично по­требляют кислород и происходит синтез АТФ (V₃, окислительное фосфорилирование) Если АДФ было немного, оно быстро расходуется, фосфорилирование прекращается и скорость дыхания резко снижается (V₄, дыхательный контроль, митохондрии энергизо- ваны, на мембране поддерживаеися высокая разность потенциалов). Когда в среде кон­чается кислород, митохондрии перестают дышать и деэнергизуются (V₅). Тангенс угла наклона участков этой ломаной линии представляет собой скорость потребления кисло­

рода в различных состояниях (V₂—У₅).

рение скорости потребления кислорода суспензией органелл в различ­ных функциональных состояниях методом полярографии. На рис. 2.2 при­ведено изменение концентрации кислорода в суспензии митохондрий в ходе инкубации изолированных митохондрий. Наклон кривой в каждый момент времени характеризует скорость потребления кислорода (дыха­ния) в данном состоянии; эти величины принято обозначать как V_р V₂, V₃, V₄ и т.д., где цифры — состояния по классификации Б. Чанса. Наиболее информативны V₃ —скорость дыхания митохондрий при окислительном фосфорилировании, т.е. в присутствии субстратов окисления, АДФ и ор­тофосфата, и V₄—скорость дыхания митохондрий в присутствии субстра­тов окисления и ортофосфата, но в отсутствие АДФ (состояние дыхатель­ного контроля).

Снижение потребления кислорода. Уменьшение скорости по­требления кислорода митохондриями, связанное с нарушением работы переносчиков электронов, наблюдается при действии многих токсичных соединений, например ионов тяжелых металлов, таких, как ртуть или се­ребро, ряда гидрофобных соединений, производных различных углево­дорода, при перекисном окислении липидов. Оно может быть также след­ствием набухания митохондрий и разрыва их наружных мембран, в результате чего из митохондрий выходит цитохром С, который является одним из переносчиков электрона по дыхательной цепи.

Увеличение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны. Низкая скорость дыхания митохондрий в состоянии 4 связа­на с тем, что высокий мембранный потенциал (создаваемый в отсутствие АДФ и при наличии кислорода и субстратов) препятствует переносу про­тонов через внутреннюю мембрану, связанному с работой дыхательной цепи, и тем самым останавливает поток электронов по этой цепи. Утечка ионов снимает мембранный потенциал и приводит к нарастанию скорос­ти дыхания (V₄). Поэтому рост V₄ свидетельствует об увеличении прони­цаемости внутренних мембран митохондрий. В митохондриях V₄ растет при повреждении органелл в результате гипоксии или пероксидации ли­пидов.

Анализ полярографических кривых (см. рис. 2.2) позволяет опреде­лить два взаимосвязанных показателя работоспособности митохондрий. Первый — это коэффициент P/О, который рассчитывают как отношение:

Второй показатель — коэффициент дыхательного контроля (ДК), который находят как отношение:

Снижение ДК до единицы сопровождается снижением коэффици­ента P/О до нуля и является свидетельством разобщения процессов окис­ления и фосфорилирования в митохондриях при их повреждении.

Снижение способности накапливать кальций. Параллельно ра­зобщению окислительного фосфорилирования наблюдается потеря спо­собности митохондрий к накоплению ионов кальция. В присутствии из­бытка субстратов дыхания и при наличии кислорода и ортофосфата митохондрии клеток печени способны накопить в матриксе количество фосфата кальция, по массе превышающее массу митохондрий в сотни и даже в тысячу раз! Повреждение митохондрий приводит к падению раз­ности потенциалов на митохондриальной мембране. Положительно за­ряженные ионы кальция, удерживаемые в матриксе электрическим по­лем, начинают выходить наружу из поврежденных митохондрий.

Разобщение окислительного фосфорилирования и выход кальция из митохондрий имеют самые драматические по­следствия для клетки.

Снижение уровня АТФ в клетке приводит к выключению ионных на­сосов, выходу калия и вхождению ионов натрия и кальция в клетку из окру­жающей среды. Это в свою очередь приводит к активации целого комп­лекса ферментных систем, активируемых ионами кальция, включая фосфолипазы, многие системы биосинтезов и протеинкиназы; метаболизм клетки вначале активируется, а затем дезорганизуется. Именно повреж­дение митохондрий является, согласно современным представлениям, тем переломным моментом, после которого изменения в клетке, вызванные повреждающим агентом, становятся необратимыми и клетка погибает.

Набухание митохондрий. Весьма важным морфологическим приз­наком повреждения митохондрий является их набухание; оно наблюдает­ся, например, в клетках миокарда при сердечной недостаточности, а так­же при многих инфекционных, гипоксических, токсических и других патологических процессах. Набухание митохондрий происходит при поме­щении клеток в гипотоническую среду, под влиянием ионизирующей ра­диации, бактериальных токсинов, при действии химических ядов и дру­гих патогенных агентов на клетку. Набухание приводит сначала к разрывам наружных мембран митохондрий, а затем — к их полному разрушению.

В опытах с изолированными митохондриями выявлены два типа на­бухания: пассивное и активное. В противоположность клеточным мемб­ранам, сравнительно хорошо проницаемым для К⁺ и CI, внутренние мем­браны митохондрий непроницаемы для заряженных частиц (ионов), за исключением Са²⁺ и, возможно, ионов железа. В изотоническом раство­ре KCI неповрежденные митохондрии сохраняют свой объем, несмотря на то что концентрация ионов калия и хлора внутри существенно меньше, чем снаружи: осмотическое давление внутри создается и другими иона­ми, а также белками матрикса. При одновременном увеличении прони­цаемости для ионов калия и хлора они начинают диффундировать в ми­тохондрии, что приводит к повышению внутриосмотического давления, входу воды и набуханию органелл, которое называется пассивным, так как не зависит от дыхания и энергизации. К агентам, вызывающим пас­сивное набухание, относятся ионы тяжелых металлов, включая ртуть, се­ребро, свинец. Таким же действием обладает далеко зашедшее перекис­ное окисление липидов в мембранах митохондрий.

В живой клетке чаще отмечается иной тип — активное набухание, связанное с работой цепи переноса электронов. Повреждение митохонд­рий под действием малых доз тяжелых металлов, активации собственной фосфолипазы в условиях гипоксии, при перекисном окислении липидов сопровождается прежде всего повышением проницаемости внутренней мембраны для катионов. В присутствии источников энергии (субстраты дыхания и кислород, АТФ) на мембранах митохондрий генерируется раз­ность потенциалов величиной около 170—180 мВ со знаком «минус» в матриксе, под действием которой К⁺ поступает внутрь поврежденных ми­тохондрий. Вместе с калием в матрикс поступает ортофосфат, который переносится в электронейтральной форме через внутреннюю мембрану с помощью специального белкового переносчика. Активное (т.е. связан­ное с затратой энергии) накопление фосфата калия в матриксе сопро­вождается набуханием митохондрий.

Ацидоз. Любое повреждение клетки сопровождается ацидозом ее цитоплазмы (pH падает до 6,0 и ниже). Первичный ацидоз в поврежден­ной клетке следует отличать от вторичного ацидоза в воспаленной ткани, который возникает значительно позднее (через несколько часов) после нанесения повреждения. Первичный ацидоз повреждения — следствие накопления в клетке определенных продуктов метаболизма, таких, как продукт гликолиза — молочная кислота и др. Первичный ацидоз в по- 26

врежденной ткани возникает при действии различных повреждающих агентов: механического воздействия, действия химических агентов (на­пример такого, как горчичное масло), бактериального (дизентерийная палочка, гемолитический стафилококк). Ацидоз повреждения возникает в тканях также при гипоксии.

Измененное активности ферментов и рецепторов. Активация ферментов лизосом. В поврежленных клетках выходят в цитоплазму и активизируются гидролитические ферменты, заключенные в фосфоли­пидные везикулы —лизосомы. Лизосомы содержат катепсины, рибонук­леазу, кислую фосфатазу, дезоксирибонуклеазу, гиалуронидазу и другие ферменты. Различные повреждающие агенты, например эндотоксины бактерий кишечно-тифозной группы, а также мелкие неорганические ча­стицы (двуокись кремния, двуокись титана, алмазная пыль), попадая в лизосомы, разрушают их. Активация лизосомальных ферментов может происходить не только под действием тех или иных специфических фак­торов, но и в результате ацидоза, характерного для неспецифической ре­акции клетки на то или иное повреждающее воздействие. Одним из про­цессов, вызывающих выход лизосомальных ферментов, является также активация пероксидации липидов в лизосомальных мембранах.

Пока до конца неясно, является ли активация лизосом механизмом удаления содержимого погибшей клетки или причиной ее повреждения при действии неблагоприятных факторов.

Апоптоз. Смерть клеток далеко не всегда является признаком па­тологии. Развитие организма требует в ряде случаев удаления клеток одного типа и замены их другими. Второй процесс связан с клеточным делением. Первый — запрограммированная смерть клетки — называет­ся апоптозом и связан с запуском синтеза ферментов, разрушающих кле­точные структуры, под влиянием внешнего сигнала, который сам по себе для клеток безвреден. В разных случаях сигналом для апоптоза могут слу­жить совершенно разные вещества, например определенные гормоны или, наоборот, прекращение их поступления извне. Цепь событий, при­водящих к апоптозу, в норме включает следующие стадии:

— связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности клетки;

— запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации;

— активация синтеза деструктивных ферментов, в частности таких, как эндонуклеазы, которые гидролизуют нуклеиновые кислоты;

— нарушение функционирования клетки;

— автолиз.

Различные факторы, оказывающие повреждающее действие, могут непосредственно усиливать то или иное звено системы внутриклеточной сигнализации, что сопровождается синтезом ферментов апоптоза.

Повреждение генетического аппарата клетки. Нуклеиновые кис­лоты весьма чувствительны к прямому действию повреждающих агентов, таких, как облучение ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым и 27

видимым светом в присутствии некоторых окрашенных соединений — фо­тосенсибилизаторов. В значительной мере повреждения нуклеиновых кислот исправляются в результате репарации. В противном случае воз­никают нарушения в геноме (мутации) и в работе систем биосинтеза бел­ка. Многие необратимые изменения в клетках (например, при интоксика­циях или в ходе процесса старения) связывают с повреждением генетического аппарата митохондрий.

Повреждение рибосом и полисом. При токсических воздействи­ях на клетки изменяются конфигурация эндоплазматической сети и свя­занными с ней рибосомы. Например, при отравлении тринитротолуолом в клетках печени мембраны эндоплазматической сети и расположенные на них рибосомы принимают форму различных завитков в нормальных клетках. Синтез белков осуществляется на полисомах. При угнетении син­теза определенных белков, например синтеза гемоглобина при апласти­ческой анемии в клетках костного мозга, уменьшается число полисом и наблюдается их распад на отдельные рибосомы.

Последовательность нарушений в клетке при гипоксии. После­довательность изменений в клетке в результате прекращения доступа кислорода одинакова для самых различных тканей. Это показали опыты со срезами тканей, изолированными клетками и изолированными клеточ­ными органеллами, в частности митохондриями. В печени, находящейся в условиях аноксии при комнатной температуре, последовательность со­бытий такова:

— О—5 мин аноксии — снижение уровня АТФ в клетке в 2—4 раза, не­смотря на активацию гликолиза;

— 5—15 мин — появление Са²⁺ в цитоплазме клетки, активация гидро­литических ферментов, в том числе фермента фосфолипазы А₂ ми­тохондрий. Содержание Са²⁺ в митохондриях повышается, так как они еще не повреждены (стадия 1 на рис. 2.3);

— 15—30 мин — гидролиз митохондриальных фосфолипидов фосфо­липазой А₂ и нарушение барьерных свойств митохондриальной мем­браны. Реоксигенация ткани на этой стадии приводит к активному набуханию митохондрий. Дыхательный контроль в митохондриях нарушен, окислительное фосфорилирование разобщено, способ­ность митохондрий накапливать ионы кальция снижена (стадия 2 на рис. 2.3);

— 30—60 мин — частичное восстановление функций митохондрий, временное повышение дыхательного контроля, способности накап­ливать кальций, (стадия 3 на рис. 2.3). Механизм компенсаторных процессов, приводящих к временному улучшению функций митохон­дрий, неизвестен, но связан с функцией клетки в целом, так как при анаэробной инкубации изолированных митохондрий это явление не наблюдается;

— 60—90 мин: необратимое повреждение митохондрий и полная ги­бель клеток (стадия 4 на рис. 2.3).

Рис. 2.3. Изменение содержания Са²⁺ в митохондриях при ишемии.

1 — появление Са²⁺ в цитоплазме клетки (содержание Са²⁺ в митохондриях повышается, так как они еще не повреждены); 2 — снижение способности митохондрий накапливать Са²⁺, 3 — частичное восстановление функций митохондрий и накопление ими Са²⁺;

4 — необратимое повреждение митохондрий.

При температуре тела человека все эти процессы протекают при­мерно в 2 раза быстрее; кроме того, в разных тканях они протекают с раз­ной скоростью: быстрее всего в мозге, медленнее — в печени, еще мед­леннее — в мышцах.

Порочный круг клеточной патологии. Увеличение внутриклеточ­ного содержания кальция и нарушение биоэнергетических функций ми­тохондрий являются общими признаками для клеток, поврежденных в результате действия различных неблагоприятных факторов. Эти два со­бытия — не простое следствие других изменений в поврежденных клет­ках: они лежат в основе нарушения функций поврежденных клеток и мо­гут рассматриваться как главные звенья в цепи событий, приводящих к развитию неспецифической реакции клеток на повреждение. Схемати­чески взаимоотношение между первичным повреждением клеточных структур, процессами биоэнергетики и содержанием кальция в цитоплаз­ме приведено на рис. 2.4. Согласно этой схеме первичными мишенями действия повреждающих агентов служат мембранные структуры клетки, в которых могут подвергаться разрушению липидный бислой, рецепто­ры, белковые переносчики ионов и молекул (каналы), а также встроен­ные в мембраны ферменты, включая ионные насосы. Увеличение прони­цаемости мембран и подавление работы насосов, непосредственно вызванное действием повреждающих факторов (токсичные соединения, свободные радикалы и продукты липидной пероксидации, недостаток ис­точника энергии —АТФ), приводят к повышению концентрации натрия и кальция в цитоплазме. Последнее сопровождается дисбалансом внутри­клеточной регуляции и активацией деструктивных ферментов, таких, как фосфолипаза А₂ и эндонуклеазы. Гидролиз фосфолипидов мембран фос- 29

Рис 2.4. «Порочный круг», лежащий в основе неспецифической реакции клеток на повреждение Объяснения в тексте

фолипазой приводит к дальнейшему нарушению барьерных свойств ли­пидного бислоя, что способствует еще большему росту уровня кальция в цитоплазме, набуханию митохондрий и их дальнейшему повреждению. Порочный круг замыкается и клетка скорее всего погибнет.

2.1.3.