Аллергические реакции IV типа

Синонимами таких реакций являются повышенная чувствительность замедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, аллерги­ческие реакции замедленного типа.

Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) — клеточ­но-опосредованный иммунологический способ повышенного реагирова­ния на чужеродные вещества, которое сопровождается повреждением ткани,

Основное отличие ПЧЗТ заключается втом, что в ней участву­ют не аллергические антитела, а специфические эффектор­ные Т-лимфоциты, имеющие специальные рецепторы для аллергенов.

Реакция между такими лимфоцитами и аллергенами сопровожда­ется выделением медиаторов, обеспечивающих развитие общих и мест­ных реакций ПЧЗТ (табл. 5.2). В связи с этим состояние ПЧЗТ можно пе­ренести от сенсибилизированного экспериментального животного другому животному одной и той же линии с помощью взвеси лимфоци­тов, но не сыворотки крови. Аллергенами, вызывающими ПЧЗТ, являются преимущественно белки и гликопротеины, а также некоторые простые хи­мические вещества, способные взаимодействовать с белками тканей.

Таблица 5.2

Характеристика повышенной чувствительности немедленного и замедленного типов

13Q

Окончание таблицы 5 2

Экспериментальные способы получения ПЧЗТ к растворимым бел­кам основаны на введении антигена в полном адъюванте, метилирован­ного белка, иммунного комплекса антиген-антитело, полученного в из­бытке антител, конъюгатов белка с контактными аллергенами и т.п.

В экспериментальных условиях при введении малых доз белкового антигена через 3—5 дней развивается ПЧЗТ, а на 6—7-й день появляются циркулирующие антитела и готовность реагировать анафилактической ре­акцией, т.е. при определенных условиях на разных этапах возникает раз­ный механизм ответа на антиген. Такую ПЧЗТ называют транзиторной.

В процессе развития состояния ПЧЗТ первично введенный в орга­низм антиген всасывается в регионарные лимфатические узлы и вызыва­ет характерные для ПЧЗТ гистологические изменения. Если антителооб- разование и немедленная аллергия сопровождаются реакцией вторичных узелков, расположенных в корковом слое лимфатических узлов, то для формирования клеточного иммунитета и ПЧЗТ характерно увеличение паракортикальной зоны лимфатических узлов. Именно здесь, а также в параартериолярных участках селезенки происходит созревание регуля­торных и эффекторных клеток ПЧЗТ.

В развитии состояния ПЧЗТ участвует весь набор клеток, ха­рактерных для клеточного иммунного ответа: макрофаги, ре­гуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки иммуно­логической памяти.

Макрофаги участвуют в процессах фагоцитоза, переработки антиген­ного материала и презентации антигена регуляторным и эффекторным Т-клеткам. В качестве вспомогательных клеток, представляющих антиген Т-клетки, могут выступать дендритные клетки, клетки Лангерганса, В-кпетки и даже клетки, не относящиеся к классу иммунокомпетентных. К последним относятся эндотелиальные клетки сосудов.

Рис. 5.5. Регуляция ПЧЗТ с помощью Т_Х1.

Непрерывная линия — клеточные превращения, прерывистая линия — действие цитоки­нов Знак «минус» означает ингибирующее действие, знак «плюс» — стимулирующее действие. Тс — Т-супрессор, СФ — супрессарный фактор, 1 — макрофаг, 2 — лимфоцит, 3 — гранулоцит, 4 — гемопоэтическая клетка.

t

К регуляторным клеткам ПЧЗТ относятся Т-хелперы, Т- и В-супрес- соры. Регуляция развития ПЧЗТ происходит через активацию Т_Х1, которые секретируют уИФ, ИЛ-2 ФНОа, 3 ГМ-КСФ (рис. 5.5).

Иммунный интерферон (уИФ) стимулирует функцию макрофагов, усиливает экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимо­сти, которые играют ведущую роль в представлении антигена Т-лимфоци­там. Созревание Т_Х1 активируется под влиянием ИЛ-12, образующихся в макрофагах и В-клетках.

Дефекты в системе Т_Х1 и секреции их медиаторов возникают при многих вирусных (герпес, грипп, СПИД и др.) и бактериальных (лепра, сальмонеллез и др.) инфекциях, что в значительной степени отражается на интенсивности развивающейся ПЧЗТ. Между Т_Х1, контролирующими ПЧЗТ и Т_х2, которые регулируют образование антител и гуморальный иммунитет с помощью цитокинов ИЛ-3,4, 5,6,9,10,13, ГМ-КСФ, сущест­вуют антагонистические отношения. Например, уИФ активирует макро­фаги и тормозит рост Т_х2, а ИЛ-10 подавляет функцию макрофагов и про­лиферацию Т_Х1.

В подавлении развития ПЧЗТ участвуют CD8 — Т-супрессоры, вы­рабатывающие супрессорные факторы, природа которых еще недоста­точно изучена. Т-клетки, супрессирующие ПЧЗТ, отличаются отТ-супрес- соров, подавляющих образование антител: они более чувствительны к 141

рентгеновскому облучению и недостаточности функции вилочковой же­лезы и более устойчивы к действию гидрокортизона.

Аллергические реакции замедленного типа появляются при повторном контакте организма с аллергеном. Их развитие зависит от клеток-эффекторов ПЧЗТ, к которым относятся преимущественно сенсибилизированные Т-лимфоциты.

Т-эффекторы образуются в ранние сроки сенсибилизации и способ­ны реагировать на аллерген при вторичном его попадании в организм. Для представления аллергена клеткам-эффекторам необходимы вспомо­гательные клетки.

Клетками-эффекторами ПЧЗТ могут быть не только Т-клетки. В-клет­ки и макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления, также участву­ют в проявлениях ПЧЗТ. В эффекторную стадию ПЧЗТ наиболее значимы медиаторы, участвующие в развитии воспалительной реакции: хемотак­сические факторы, факторы торможения миграции макрофагов и лейко-

Рис. 5.6. Участие цитокинов в развитии аллергических реакций.

T — T-клетка; М — М-макрофаг, Э — эозинофил, ТК — тучная клетка; Б — базофил; ПГЕ₂, ПГД — простагландини; ЛТС₄, ЛТД,, ЛТЕ₄, ЛТВ₄ — лейкотриены; ФВГ —фактор выде­ления гистамина; ФАТ — фактор агрегации тромбоцитов; ФРБ — фактор роста базо­филов; МИФ — фактор торможения миграции макрофагов; МАФ — фактор активации

макрофагов.

ПЧЗТ развивается при инфекциях, введении в организм вакцин и других чужеродных биологических веществ, аппликации на кожу и слизистые оболочки простых химических веществ, способных вы­зывать контактный дерматит, при отторжении пересаженной ткани и аутоаллергии. При инфекциях замедленный тип реагирования впер­вые был описан в 1890 г. Р. Кохом у больных туберкулезом при введении им туберкулина. Реакция ПЧЗТ на внутрикожное введение туберкулина, начинаясь не раньше 6 ч после инъекции и достигая максимума через 24— 48 ч, сопровождается гиперемией, уплотнением, а иногда кровоизлияни­ями и некрозом кожи. Через 24—48 ч гистологическая картина приобре­тает характерный виде периваскулярной муфтообразной инфильтрацией мононуклеарными клетками.

ПЧЗТ развивается на бактерии, вирусы, грибы, паразиты и их белковые фракции. Среди инфекций ПЧЗТ чаще всего встречается при заболеваниях с внутриклеточным паразитированием возбудителя. ПЧЗТ направлена на инактивацию и удаление из организма возбудителей ин­фекционных заболеваний, чужеродных и собственных клеток, изменен­ных под влиянием микробов, мутагенных факторов и другиххимических и биологических веществ.

Низкомолекулярные вещества органического и неорганического происхождения (фенол, пикриловая кислота, динитрохлорбензол, крас­ки, соединения платины, кобальта, никеля, моющие, косметические сред­ства и др.) способны вызывать контактный дерматит. Контактные аллер­гены обладают способностью взаимодействовать с белками при их аппликации на кожу. При повторном контакте с аллергеном происходят инфильтрация кожи мононуклеарными клетками, дегенерация и отслой­ка эпидермиса.

Реакция отторжения пересаженных органов или тканей, которые по антигенам гистосовместимости не совпадают с реципиентами, свиде­тельствует о проявлении ПЧЗТ. Аналогичные изменения возникают при аутоаллергии. Местная реакция ПЧЗТ может быть в любом органе. Харак­тер мононуклеарной инфильтрации зависит от локализации аллергена (рис. 5.7).

Общие и местные реакции ПЧЗТ протекают в три стадии:

I — иммунологическая стадия, включающая расщепление (процессинг)

антигена макрофагами и представление (презентацию) Т-эффекто­рами комплекса из пептидов и антигенов гистосовместимости клас­са I и (или) II;

II — патохимическая стадия. Выделение медиаторов ПЧЗТ активирован­

ными Т-эффекторами;

III — патофизиологическая стадия. Действие медиаторов и лизосомаль­

ных ферментов, развитие воспаления с мононуклеарной инфильтра­цией ткани.

Процесс мононуклеарной инфильтрации складывается из неспеци­фического прилипания лимфоцитов к сосудистому эндотелию, контакта этих клеток с антигеном и их проникновения через эндотелий в ткань.

В состав клеточного инфильтрата входят моноциты, лимфоциты, ба­зофилы, эозинофилы и нейтрофилы. При базофильной ПЧЗТ инфильтра­ция базофилами поверхностных слоев кожи интенсивная, в более глубо­ких слоях преобладают мононуклеарные клетки. Инфильтрат местной реакции при введении паразитарных антигенов представлен преимуще­ственно эозинофилами.

Тучные клетки, располагающиеся в участках местных реакций ПЧЗТ, существенно не влияют на развитие воспаления. В некоторых случаях при местных реакциях ПЧЗТ появляются плазматические клетки, что, вероят­но, свидетельствует о присоединении аллергии немедленного типа с об­разованием циркулирующих антител.

При введении туберкулина в кровь сенсибилизированной морской свинке возникает общая реакция — так называемый туберкулиновый шок, который развивается через несколько часов и продолжается не более суток. У человека с ПЧЗТ, получившего большую дозу аллергена, наблюдается поверхностное дыхание, головная боль, озноб, тошнота, рвота, иногда крапивница; в печени, селезенке, надпочечниках, кишеч­нике — застой крови и кровоизлияния, в некоторых случаях поражение суставов.

Для оценки состояния ПЧЗТ применяют клеточные реакции in vitro (реакцию бласттрансформации лимфоцитов, цитотоксические реакции и др.). Принцип таких реакций заключается в обнаружении Т-эффекторов ПЧЗТ и их медиаторов, образующихся при контакте этих клеток с аллер­геном.

Не всегда корреляция между результатами этих реакций и данными кожных проб полная, что свидетельствует о сложности клеточных меха­низмов развития ПЧЗТ.

Основные механизмы развития различных видов толерантности при ПЧЗТ связаны с подавлением клонов Т-клеток, принимающих участие в формировании или проявлениях ПЧЗТ, и/или в усилении функции Т-суп- рессоров и их медиаторов. Облучение, недостаточность вилочковой же­лезы, онкологические и вирусные заболевания подавляют ПЧЗТ.

Специфичность ПЧЗТ и немедленной аллергии может быть раз­личной. Т-клетки при ПЧЗТ и В-клетки при образовании антител распоз­нают не одни и те же антигенные детерминанты. Предполагается, что спе­цифичность ПЧЗТ шире, чем специфичность процесса образования антител. Во многих случаях причиной ПЧЗТ является не чистый аллерген, а конъюгат, содержащий гаптен и носитель. Специфичность такой ПЧЗТ направлена против гаптена, его носителя и участка соединения гаптена с носителем. Как правило, на фоне ПЧЗТ не развивается немедленная ал­лергия, однако в некоторых случаях, например при инфекционной аллер­гии, два основных вида повышенной чувствительности сочетаются.

Генетическая регуляция ПЧЗТ в общем совпадает с регуляцией об­разования антител. У высоко- и низкорегулирующих животных имеется корреляция между способностью формировать ПЧЗТ и продуцировать циркулирующие антитела.

Генетическая регуляция ПЧЗТ может осуществляться на уровне от­дельных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (Т-эффекторов, Т- супрессоров, Т-хелперов, клеток памяти, макрофагов) или на уровне кле­точного взаимодействия. В связи с этим генетический дефект может проявляться на любой стадии иммунного ответа (на стадиях антигенного распознавания, образования регуляторных факторов и их действия на клетки-мишени, эффекторной идр.).

] Конкретным материалом, обеспечивающим клеточное взаи­

модействие при ПЧЗТ, являются антигены гистосовместимо­сти классов I и II. В процессе развития ПЧЗТ такие антигены играют ключевую роль при кооперации макрофага с Т-лим- фоцитом и при взаимодействии Т-клеток друг с другом.

ПЧЗТ часто сопровождает инфекционные заболевания. При

ПЧЗТ значительно усиливается фагоцитарная активность лейкоцитов, а в участках реакции ПЧЗТ происходят задержка распространения возбуди­теля и усиленная его элиминация.

Сенсибилизация организма, протекающая по замедленному типу, как правило, облегчает течение инфекционного заболевания, за исклю­чением гиперергических реакций. Ареактивные формы туберкулеза и бруцеллеза, развивающиеся без сенсибилизации, отличаются хроничес­ким течением и плохо поддаются лечению. После перенесенной инфек­ции постепенно исчезает ПЧЗТ и сохраняется противоинфекционная ре­зистентность.

Таким образом, основным отличительным признаком ПЧЗТ являет­ся воспалительная мононуклеарная реакция на возбудитель и его про­дукты, а основным признаком клеточного иммунитета — наличие клеточ­ной защиты против возбудителя. Иные отношения складываются между антиинфекционным иммунитетом и немедленной аллергией. Последняя чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения ин­фекционного заболевания.

5.4.