Интерлейкин-1.

Еще одним важным цитокином, принимающим участие в патогенезе SIRS, является ИЛ-1, уровень которого в крови оказывается повышенным пропорционально степени тяжести клини­ческих проявлений синдрома (Brown J.M.

В конце 1940-х годов полагали, что лихорадка при хирургических инфекциях обусловлена растворимым фактором, синтезируемым и выделяемым клетками воспалительного экссудата, который получил название «гранулоцитарный пироген». Белок с подобными свойства­ми, повляющийся в крови кроликов после экспериментального введе­ния бактерий, был назван «эндогенный пироген». В последующем была показана идентичность этих двух веществ (Atkins Е., 1960).

Начиная с конца 1960-х годов появился ряд исследований вы­деленного из экссудата «лейкоцитарного эндогенного медиатора» (Kampschmidt R.F., 1981), однако вскоре с помощью хроматографии была показана неотделимость его от эндогенного пирогена. Следую­щим этапом явилось установление факта (Dinarello С.А. et al., 1974; Cebula Т.А. et al., 1979), что эндогенный пироген синтезируется в мо­ноцитах, альвеолярных и перитонеальных Мф в количествах, в 50­60 раз превышающих те, что вырабатываются в ПМЯЛ. В дальнейшем было показано (Hanson D.F. et al., 1980; Dinarello C.A. et al., 1982), что эндогенный пироген/лейкоцитарный эндогенный медиатор не имеет отношения к ПМЯЛ: его наличие в экссудатах связано с попаданием в них небольшого количества Мф.

Параллельно с этими исследованиями иммунологами был выделен «фактор, активирующий лимфоциты», синтезируемый и выделяемый Мф (Gery I.R. et al., 1972), который в последующем был идентифици­рован с эндогенным пирогеном/лейкоцитарным эндогенным медиа­тором (Murphy Р.А. et al., 1980), идентифицированным позднее те­ми же исследователями (Wood D.D., 1979) с фактором, активирующим лимфоциты.

Наконец, в 1979 г.

ИЛ-1 представляет собой белок с молекулярной массой 14-17 кДа (Dinarello С.А., 1984). Показана возможность синтеза ИЛ-1 клетками СФМ — моноцитами периферической крови, легочными и перито­неальными Мф, ЗРЭ печени, Мф селезенки и костного мозга, а также некоторыми другими клетками — кератиноцитами, клетками эпителия роговицы, нейроглии, мезангиоцитами почечных клубочков (Dina- rello С.А., 1984; van Deventer S.J. et al., 1987; Iwamoto G.K. et al., 1989; di Giovine F.S., Duff G.W., 1990).

Синтез ИЛ-1 в этих клетках может быть вызван БЭ (Rietcshel Е.Т. et al., 1982), бактериальными экзотоксинами (Ikejima Т. et al., 1983), иммунными комплексами in vitro (Duff G.W. et al., 1982) и некоторы­ми другими веществами. Для активации Мф и синтеза ИЛ-1 требует­ся не менее 60 минут, большинство синтезированных молекул выде­ляется в течение 3-12 часов (Dinarello С.А., 1984). Примечательно, что фагоцитоз Мф живых или мертвых бактерий синтеза ИЛ-1 не вызы­вает (Dinarello С.А., 1984).

При введении р-ИЛ-1 у животных наблюдается шоковое падение

гемодинамики, при введении же р-ФНО он потенциирует действие

последнего (Okusawa S. et al., 1988; Dinarello C.A. et al., 1989). Как и в случае с ФНО, для ИЛ-1 показано, что он снижает чувствительность гладких мышц к катехоламинам, что приводит к расширению рестрик­тивных сосудов и падению АД (Warner S.J. et al., 1987; McKenna T.M., Titius W.A.W., 1989).

ИЛ-1 является также фактором, воздействующим на ПМЯЛ (Dina- rello С.А., 1984). Механизм его действия не связан с эффектом кате­холаминов, что показано в экспериментах с адреналэктомией или гипо- физэктомией, и отмечается у крыс, получавших препараты, снижающие уровень катехоламинов в крови (Kampschmidt R.F. et al., 1973). После инъекции частично очищенного ИЛ-1 в костном мозге отмечается резкое снижение числа зрелых нейтрофилов (Kampschmidt R.F., Upchurch H.F., 1980), только при введении БЭ ПМЯЛ поступают из костного мозга в пристеночный пул, а при введении р-ИЛ-1 — в цир­куляцию. Показано, что, хотя С тоже может вызывать нейтрофилию, ИЛ-1 способен вызывать этот эффект независимо от С (Dinarello С.А., 1984).

Установлено, что ИЛ-1, воздействуя на эндотелий, так же как и ФНО, повышает проницаемость капилляров и посткапиллярных ве­нул, приводя к выходу плазмы в ткани (Pober J.S., 1988; Moser R. et al., 1989; Royall J.A. et al., 1989; di Giovine F.S., Duff G.W., 1990).

Выше отмечалось, что ИЛ-1 был первоначально открыт как пиро­генный фактор. Действительно, опытами с введением р-ИЛ-1 были доказаны его пирогенные свойства, которые связывают с воздействи­ем на терморегуляторный центр гипоталамуса (Atkins Е., 1984; Blat- teis С.М., 1986; Dinarello С.А. et al., 1986; De Maeyer E„ De Maeyer-Gui- gnard J., 1988). Неясно, однако, действует ли ИЛ-1 непосредственно на ткань головного мозга или через некоторые нейротрансмиттеры. Показано, что пирогенный эффект ИЛ-1 снимается ингибиторами циклооксигеназы — ацетилсалициловой кислотой и другими, значит, роль медиатора может играть PGE₂ (Milton A.S., 1982). Вместе с тем есть данные (Pittman Q.J. et al, 1975) о том, что в ряде случаев БЭ и ИЛ-1 вызывают лихорадку, тогда как введение PGE такого эффекта не дает. Выяснено также (Coceani F. et al., 1988), что гемато-энцефа­лический барьер для ИЛ-1 непроницаем.

Помимо пирогенного эффекта, р-ИЛ-1 вызывает медленноволно­вый сон (Krueger J.M. et al., 1984), чем может быть объяснено угне-

тенное сознание и сонливое состояние при SIRS, потерю веса у жи­вотных за счет анорексигенного действия (McCarthy D.O. et al., 1986), повышение содержания в крови острофазовых белков (Dinarello С.А., 1984), меди и понижение содержания железа и цинка (di Giovine F.S., Duff G.W., 1990), характерные для SIRS, повышение содержания в ней инсулина и глюкагона (Besedovsky Н., del-Rey А., 1987).

В опытах in vitro показано, что ИЛ-1 стимулирует моноциты, вы­зывая продукцию ими нового ИЛ-1 (Dinarello С.А. et al., 1987), PGE, (Dinarello C.A. et al., 1983), повышает их цитотоксичность (Onozaki К. et al., 1985). Воздействуя на культуру базофилов или ТК, р-ИЛ-1 вы­зывает выделение ими гистамина (Subramanian N., Bray М.А., 1987).

Биохимические эффекты ИЛ-1 почти во всем аналогичны эффек­там ФНО (рис. 5.1). Кроме того, ИЛ-1, влияя при инфекционном процессе на основные потребители аминокислот — костный мозг и гепатоциты, способствует катаболизму белков: голодающий человек теряет за сутки 4 г азота, а больной сепсисом — 15 г.

Таким образом, установление факта повышения содержания в кро­ви ИЛ-1 при SIRS и выяснение ряда его биологических свойств по­могают пониманию генеза таких проявлений синдрома, как лихорадка, заторможенность, слабость, сонливость, истощение. Помимо регуля­торного действия на гематогенные клетки, участвующие в воспалении и SIRS, основным свойством ИЛ-1 является повышение проницаемо­сти капилляров.

Результаты анализа многочисленных попыток применения у людей антител против ФНО и ИЛ-1 (Marshall 1.С., 2003; Remick D.G., 2003) противоречивы. Полагают, что отсутствие эффекта от введения анти­тел против цитокинов связано с тем, что это введение оказывается запоздалым, когда цитокины уже успевают оказать свое патогенное действие. Вместе с тем R. Goldbach-Mansky с соавт. (2006) получены обнадеживающие результаты при лечении новорожденных с SIRS с помощью антагонистов рецепторов к ИЛ-1.