ИММУНОАНДРОЛОГИЯ ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Опухоли яичка. У больных терато- карциономой яичка обнаружена по­вышенная частота выявляемое™ анти­гена HLA-Dw 7 [De Wolfet et al., 1979]. При обследовании 40 больных семиномой обнаружены возрастание частоты антигенов HLA-A3, AlO, В14, В40 и уменьшение частоты А2 и В15.

Лечение опухолей яичка в основном базируется на изучении гистологичес­кого типа опухоли и ее стадии. Ценным дополнением к диагностике и контролю за лечением является определение по­вышенного содержания в крови марке­ров опухоли. Во время онкогенеза не- семиномных опухолей яичка могут экспрессироваться некоторые феталь­ные гены, опосредующие продукцию со­ответствующих онкофетальных или ра­ковоэмбриональных веществ, из кото­рых наиболее известны раковоэмбрио­нальный антиген (РЭА), а-фетопротеин и хорионический гонадотропин челове­ка. Наиболее изученными как маркеры опухолей яичка считаются хорионичес­кий гонадотропин человека (β-XΓ4, или HCY) и а-фетопротеин (а-ФП, или α-FP). Одна треть опухолей яичка, в основном не семиномы, секретируют β-XΓ4 и а-ФП, что определяется с помощью радиоиммунологического ме­тода. В случаях семиномы с повы­шенным уровнем β-XΓ4, возможно, имеются метастазы несеминомного про­исхождения [Walter, 1978].

Повышение уровня а-ФП у больных с признаками семиномы указывает на рост элементов эмбрионального рака и(или) тератомы.

У больных с отдаленными мета­стазами мониторинг а-ФП и (или) ХГЧ является наиболее чувствительным по­казателем для определения активности заболевания [Schult L. et al., 1978]. Предпочтительнее определение обоих маркеров. Повышенный уровень марке­ров указывает на активный опухоле­вый процесс, однако и нормальные их значения не исключают возможности активного опухолевого роста. Этим ограничивается полезность β-XΓ4 и а- ФП как маркеров опухоли.

Следует подчеркнуть, что повышен­ные уровни маркеров наблюдаются при

развившемся раке яичка. При мини­мальных метастазах в ретроперитоне­альные узлы у 38—41 % больных уро­вень маркеров остается в пределах нормы, и лишь биопсия лимфатичес­ких узлов может указать на необходи­мость учета этих осложнений. Кроме того, во время химиотерапии даже при оставшейся опухоли их уровни часто бывают в пределах нормы. Тем не менее маркеры удобны для мониторинга, так как повышение их содержания после окончания лечения указывает на нали­чие остаточной злокачественной опухо­ли, в основном эмбриональной карци­номы. Кроме того, они полезны для прогноза. Так, при их определении на­чальная химиотерапия у 35 больных с развившимся заболеванием дала воз­можность провести хирургическую ре­зекцию у 34 пациентов, включая 25 с массивными ретроперитонеальными метастазами. В этой группе не наблю­далось рецидива опухоли в течение 5 лет в стадии А у 98 %, В — 89 %, C — 61% больных [Scardino et al., 1979]. Итак, ХГЧ и а-ФП как маркеры наиболее пригодны для раннего рас­познавания оставшейся злокачествен­ной опухоли.

Получены данные о существенной корреляции данных компьютерной то­мографии, применяющейся для диаг­ностики опухолей яичка и их метаста­зов, и уровнями β-XΓ4 и а-ФП в сы­воротке крови [Javadpour et al., 1978].

Описанные маркеры характерны для несеминомных опухолей яичка. Естест­венны усилия исследователей по обна­ружению маркеров семиномы.

Следующий антигенный маркер, за­служивающий внимания исследовате­лей,— это специфический для беремен­ности Рі-гликопротеин (SP-I), в повы­шенном количестве вырабатывающийся плацентой. Из 106 больных опухолями яичка у 14 обнаружен повышенный уровень SP-I. C помощью иммуно- пероксидазного метода SP-I выявлен в синцитиотрофобластическом компонен­те хориокарциномы. Этот плацентарный маркер локализуется в синцитиотрофо- бластических гигантских клетках, встречается при эмбриональной карци­номе. И 13 больных с опухолями яичка, у которых в сыворотке крови был повышен уровень SP-I, этот маркер локализовался в клетках в 3 из 4 слу­чаев хориокарциномы, 4 из 5 случаев эмбриональной карциномы и в 2 из 4 — тератокарциномы [Javadpour, 1980; Yrudzinskas, 1980].

Одновременное определение у боль­ных с опухолями яичка ЛДГ в сы­воротке крови, суточной экскреции ХГЧ и общих эстрогенов показало корреля­цию между концентрацией ЛДГ в сы­воротке и тяжестью течения заболева­ния.

У больных семиномой в сыворотке крови обнаруживается макроглобулин, ассоциированный с беременностью (PZ). Сыворотка больного, содержания PZ, угнетает in vitro Т-клетки. Степень этого угнетения сопряжена с наличием опухоли.

Рак предстательной железы. Сенси­билизация лимфоцитов у больных РПЖ выявлена при использовании в качестве антигена вытяжки аллогенной и ауто­логичной ткани РПЖ в тесте ингиби­ции миграции лейкоцитов и ингибиции прилипания макрофагов [Черны­шов В. П., 1976, 1978; Albin, 1975, 1979]. Клеточная гиперсенсибилиза­ция, видимо, индуцируется опухольас- социированными антигенами, хотя Ca- talona (1979) весьма скептически от­носится к термину «опухольассоцииро- ванные антигены» для РПЖ.

18,5÷10,1, то у больных РПЖ — 46,2 ÷ 18,3, т. е. количество непри­липших клеток повысилось за счет вы­деления лимфоцитами фактора, угнета­ющего прилипание [Albin, 1979].

У 5 (12%) из 40 больных РПЖ обнаружена сенсибилизация лимфоци­тов к антигенам аутологичной опухоли с помощью теста ингибиции миграции лимфоцитов со значениями угнетения 0,68—0,79. Противоопухолевые анти­тела, устойчивые к 2-меркаптоэтанолу и относящиеся к 78-антителам, были обнаружены у 16 больных [Черны­шов В. П., 1978].

Клеточноопосредованная цитоток­сичность обнаружена у больных РПЖ в тесте выхода из клеток ⁵¹Cr. Клет­ками-мишенями служили клетки пере­виваемой линии КВ-33, идущей от уме­ренно дифференцированной аденокар­циномы предстательной железы. Лим­фоциты больных с опухолью в стадии В обладали наибольшей цитотоксич­ностью [Okabe et al., 1979].

Сниженный ответ лимфоцитов на ФГА при культивировании с аутоплаз­мой обусловлен ингибирующим свойст­вом сыворотки больных РПЖ на тран­сформацию лимфоцитов. Фракциониро­вание сыворотки позволило установить, что значительным угнетающим свой­ством обладает аг-глобулиновая фрак­ция этих сывороток. При культивиро­вании лимфоцитов с сывороткой здо­рового донора ответ не отличается от нормы [McLanghlin, 1974]. Тем не менее Catalona и соавт. (1974) ука­зывают на снижение иммунного ответа у больных РПЖ как с локализован­ной опухолью, так и с метастазами. У больных, получавших предваритель­но лучевую терапию, наблюдалось зна­чительное снижение ответа. Достовер­ное снижение показателей бласттранс- формации происходило при культиви­ровании нормальных лимфоцитов с сы­вороткой больных с метастатической формой РПЖ. Лечение больных гормо­нальными препаратами значительно по­нижает показатели РБТ на ФГА, угне­тает ответ лимфоцитов на специфи­ческие опухолевые антигены в тесте ингибиции прилипания лейкоцитов.

Свойства сыворотки больных РПЖ ингибировать функцию лимфоцитов проявляются и в других иммунологи­ческих феноменах (миграции лейкоци­тов, прилипании лейкоцитов).

При сравнении кожных проб к распространенным антигенам (стрепто- киназа/стрептодорназа, очищенный белковый дериват, дерматофитон) и ДНХБ оказалось, что лишь проба с ДНХБ существенно снижалась у боль­ных с метастазами. При этом РБТ на ФГА не была нарушена даже в позд­них стадиях заболевания, хотя процент циркулирующих Т-лимфоцитов и их аб­солютное число несколько снижались. Считают, что иммунокомпетентность у больных РПЖ значительно не нару­шена даже в поздних стадиях забо­левания, лишь тест с ДНХБ соответ­ствовал стадии заболевания [Stefani et al., 1978].

Обнадеживающие результаты теста с ДНХБ как объективного теста оценки иммунного статуса при РПЖ побудили Catalona и соавт. (1975) изучить воз­можность прогнозирования течения за­болевания с помощью этого теста. Од­нако если при опухолях другой локали­зации попытка прогнозирования в ка­кой-то мере удалась, то при РПЖ не выявлено какой-либо закономерности. Видимо, гормонально-зависимые опухо­ли (предстательной железы) обладают иными биологическими свойствами.

Исходя из данных о некотором угне­тении иммунологической реактивности при раке, заслуживают внимания ис­следования по иммуностимуляции. Ле- вамизол in vitro стимулирует лимфоци­ты, усиливая угнетение прилипания лейкоцитов, а также угнетает рост опухоли предстательной железы в мо­делях на животных.

При лечении больных РПЖ с по­мощью адъювантной терапии БЦЖ от­мечена стимуляция некоторых иммуно­логических показателей — повышение числа лейкоцитов, усиливались кожные пробы. Смертных случаев от терапии БЦЖ не отмечено.

Несмотря на широкое применение криохирургического метода при лече­нии РПЖ, в литературе встречается

мало случаев обратного развития мета­стазов, хотя улучшение состояния отме­чают многие исследователи. Тем не ме­нее ряд авторов рассматривают крио­воздействие на опухоль как один из пу­тей иммунотерапии РПЖ в многообраз­ном арсенале современных средств и подходов к иммунотерапии злокачест­венных заболеваний.

Результаты 5-летнего наблюдения по­следствий криохирургии, проведенной у 1203 больных, показали, что неудачные случаи встречаются при АПЖ лишь в 3,6 %, приводя в 15,9 % случаев к повторной операции. В живых остались 61,1 % больных. Из больных РПЖ не­посредственно от рака умерли 31,7 % больных [Renter et al., 1979].

Сведения по иммунологическим ис­следованиям при криохирургическом лечении указывают на возможность по­следующего благоприятного клиничес­кого течения заболевания. Это и умень­шение болей от метастазов, свобод­ный пассаж мочи, наконец, редкие, но очень интересные несколько случаев об­ратного развития метастазов. Главным недостатком иммунологических иссле­дований, пожалуй, является малое чис­ло иммунологически обследованных больных.

Нами иммунологически обследовано 40 боль­ных РПЖ. При этом у 9 больных диагнос­тирована опухоль в стадии ТЗ, у 31 — в стадии Т4 по классификации TNM. У 6 обследованных больных выявлены метастазы в кости таза и поясничного отдела позвоночника. Опухоли были в основном гормонорезистентными. Из больных РПЖ за период наблюдения умерли 15 человек: 7 — от раковой интоксикации и кахексии; 8 — от заболеваний, не связанных со злокачествен­ным процессом (5 — сердечно-сосудистая недо­статочность, 1 — эмболия легочной артерии, 1 — кишечная непроходимость, 1 —пневмония).

Для иммунологического анализа больные РПЖ были разделены на 4 группы по харак­теру течения злокачественного процесса после криовоздействия на опухоль: 1-я группа (7 боль­ных) — наиболее благоприятное течение, 2-я группа (15 больных) —благоприятное течение, 3-я группа (И больных) —прогрессирование злокачественного процесса, купирование в после­дующем эстрогено- и лучевой терапии, 4-я груп­па (7 больных) — прогрессирование злокачест­венного процесса, отсутствие эффекта от лече­ния, раковая интоксикация и кахексия с леталь­ным исходом.

Через 1 нед после криодеструкции проти­воопухолевые антитела исчезают из сыворотки крови и появляются вновь через 2—3 нед. Что касается чувствительных к 2-меркаптоэтанолу 198-антител, то частота их выявления после криодеструкции значительно увеличивалась в 1-й группе — у 5 больных в титре 1:15...1:128. Во 2-й rpyπhe 198-антитела появились у 1 больного, а в 3-й группе были выявлены у 1 больного до криовоздействия на опухоль и остались после криовоздействия в дальнейшем без изменения.

До криовоздействия лишь у 5 больных выяв­лена положительная реакция ингибиции мигра­ции лейкоцитов (ИМЛ) с антигеном из аутоло­гичной опухоли: у 2 больных в 1-й группе, у 2 — во 2-й и у 1 — в 3-й группе. Через 3—5 нед после криодеструкции положительные показатели ИМЛ обнаружены у 17 больных, причем у 10 выявлена резкоположительная реакция (0,52— 0,65), у 7 — умеренная и слабоположительная (0,66—0,79). Положительные реакции отмечены у всех больных 1-й (100 %), 8 больных 2-й (53 %) и у 2 больных 3-й (18 %) группы. До криоде­струкции показатели ИМЛ в группах существен­но не различались. Через 4 нед наблюдается до­стоверно более выраженная реакция в 1-й и 2-й группах по сравнению с 3-й и 4-й, т. е. противоопухолевый клеточный иммунитет через 4 нед после криодеструкции более выражен у больных с благоприятным последующим те­чением заболевания по сравнению с неблагопри­ятным. При повторном поступлении интенсив­ность реакции уменьшилась, однако по сравне­нию с группами неблагоприятного течения в 1—2-й группах показатели достоверно более вы­ражены, хотя в среднем и не достигают поло­жительных.

До криовоздействия содержание E-POK при 4 ^oC в 1-й и 2-й группах существенно не раз­личается. При сравнении 1-й и 2-й групп с остальными отмечены достоверно более низкие показатели в 3-й и 4-й группах с неблагопри­ятным течением заболевания. Через 3 нед отмечен существенный подъем показателей в 1-й и 2-й группах, несущественный — в 3-й и недостовер­ное снижение — в 4-й группе больных. При по­вторном поступлении отмечена тенденция вырав­нивания показателей по отношению к исход­ным.

Показатели E-POK до криовоздействия (-{-30 °С) существенно выше во 2-й группе по сравнению с 4-й. Сравнение остальных групп показало несущественные отличия. Через 3 нед после криодеструкции произошел существен­ный подъем в 1-й и 2-й группах, незначительный в 3-й и недостоверное снижение — в 4-й группе. Причем различия в показателях между груп­пами в этот срок обозначились более четко и выразились в более высоких показателях при благоприятном течении по сравнению с неблаго­приятным (p