Стереохимический подход

Количественно описать объем и конформацию молекулы в целом или отдельных ее фрагментов — это пока недостижимая цель для исследователей, занимающихся корреляционным ана­лизом. С помощью молекулярных моделей легко представить себе, как именно агонист взаимодействует с рецептором, понять таким образом их пространственное строение.

Эти представления значительно сложнее выразить матема­тически и не менее трудно представить зрительно, если они вы­ражены численно в виде коэффициентов у неопределенных дескрипторов. В таком случае химик может синтезировать ана­логи наиболее активного лекарственного вещества, содержащие объемные заместители в различных положениях. Затем с по­мощью биологических тестов можно получить информацию о пространстве, окружающем каждое положение в молекуле. Поскольку эта работа слишком трудоемка, усилия часто на­правляются на быстрое достижение цели с помощью расчетов.

Некоторые методы направлены на изучение конфигурации целой молекулы, определяющей, по-видимому, некоторые типы биологических ответов. Так, Holan установил, что высокой ин­сектицидной активностью обладают лишь те аналоги ДДТ и пи- ретрина, кеторые сохраняют клиновидную конфигурацию (и размер) исходной молекулы (клинья подобно мельчайшим шипам вскрывают натриевые каналы насекомых) (разд. 7.6.5), хотя, возможно, что действие большинства агентов определяется главным образом конфигурацией некоторых определенных участков молекулы. Для таких соединений с помощью описы­ваемых методов были получены данные для отдельных фраг­ментов молекулы и предприняты попытки определить, какой именно участок (и почему) определяет биологическую актив­ность. Применение этих методов объясняется большим желани­ем исследователей оптимизировать активность уже известных лекарственных соединений.

16.2.1.