Подходы, основанные на учете всего объема молекулы
Биологическое действие хлорированных циклодиеновых инсектицидов резко отличается от действия инсектицидов группы ДДТ — пиретрина, стерические требования для этих соединений также совершенно иные.
В 1965 г. Soloway исследовал 106 циклодиенов и пришел к выводу, что для проявления биологической, активности эти соединения должны иметь конфигурацию, близкую к сферической. Он спроецировал модель молекулы альдри- на на плоскость и получил круг с очень неровными краями;, эффективными инсектицидами являются те вещества, молекулы которых могут проникнуть в отверстие таких размеров [см. формулу (6.47)]. Кроме того, в молекуле обязательно должны присутствовать два электроноакцепторных заместителя (обычно- атомы хлора).Полезнее этих общих представлений о конфигурации молекул был бы метод расчета их ван-дер-ваальсовых объемов, т. е. объема, занимаемого молекулой с учетом ван-дер-ваальсовых радиусов краевых атомов (разд. 8.0.4). Обычно его рассчитывают косвенным путем с помощью молекулярной рефракции (см. ниже). Были предприняты попытки определить этот объем*.
шокрывая молекулярные модели целлюлозой, обладающей адгезионными свойствами, с последующим погружением их в воду и измерением объема вытесненной воды [Leo, Hansch, Jow, 1976]. Однако при использовании этого способа легко допустить просчеты [некоторые из них указаны Pearlman (1980)]. Компьютерный расчет ван-дер-ваальсовых объемов на основе геометрических данных связан с определенными трудностями (например, окклюзия частей атомов, изображаемых в виде сфер), даже, если при этом применяют рекомендуемый метод суммирования долей[12]. Pearlman (1980) предлагал использовать в корреляционном анализе величины площадей поверхности молекул, которые линейно связаны с их объемами, но рассчитываются .значительно легче.
В методе «коэффициентов подобия», созданном Amoore (1964), для корреляции запаха вещества со структурой его молекулы использован другой подход к определению объема молекулы, которым незаслуженно пренебрегают.
Вкратце метод заключается в том, что Amoore фотографировал молекулярные модели с трех точек, расположенных под прямым углом друг к другу. На этих фотографиях он вычерчивал радиусы с интервалом 10°, а затем суммировал 108 измерений. Это позволяло получить достаточно хорошую корреляцию, несмотря на низкую точность биологического теста, использованного Amoore (оценка интенсивности запахов людьми). Простота метода Amoore позволяет рекомендовать его для решения некоторых фармакологических задач, однако он нуждается в системе более объективных биологических тестов.Группа румынских исследователей под руководством Bala- Ьап разработала три метода, предназначенных для установления соответствия между лекарственным веществом и его рецептором на основе объемных соотношений. Эти методы получили название МСР, .'МТР и РМК (расположены в порядке увеличения сложности).
Для использования метода МСР (минимальные стерические различия) необходимо выбрать вещество, обладающее наиболее высокой биологической активностью данного типа. Затем следует нарисовать его структурную формулу в виде схемы связей, пропуская связи с атомами водорода. Аналогичным образом все исследуемые вещества со сходной химической структурой изображают на прозрачном материале и накладывают на изображение молекулы шсходного соединения. Затем несовпадающие .атомы отмечают звездочкой, не обращая при этом внимания на объемность структуры молекул (например, не делают различий между бензолом и циклогексаном). Каждому атому, отмеченному звездочкой, приписывают «штраф» (или «число несовпадения»), равный 1 для С, N или О, но больший для тяжелых атомов, т. е. 1,5 для S и С1 и 2 для I. Хотя различиями в длинах связей и величинах углов между ними пренебрегают, следует быть осторожным и не совмещать атомы, соединенные связью, с несвязанными атомами, так как ковалентная связь (обычно от 0,1 до 0,2 нм) значительно короче тех расстояний, на которых проявляются ван-дер-ваальсовы взаимодействия (0,3—0,4 нм).
По мнению Balaban, сродство лекарственного вещества к рецептору является линейно уменьшающейся функцией суммы пеперекрывающихся объемов потенциальных лекарственных веществ и полости рецептора. Предполагают, что наиболее активное лекарственное вещество отражает общую формулу полости рецептора.
Однако, если заместитель в самом активном лекарственном веществе не всегда перекрывается заместителями в других соединениях, его следует удалить, так как (по расчетам Balaban) на изменение конформации рецептора, обеспечивающее его подстраивание под молекулу лекарственного вещества, требуется 0,85 ккал. Поэтому удаление этого заместителя должно привести к образованию более активного лекарственного вещества. Этот и два других метода более подробно изложены в книге Balaban и сотр. (1980). Метод МСР больше всего подходит для больших молекул, в которых необходимо заменить только один небольшой фрагмент. Декапептид, известный как лютеинизирующий рилизинг-гормон, становится в 2,48 раза более активным после замены концевого остатка глицинамида метиламином. Метиламин не получает «штрафа» по методу МСР, тогда как глицинамид получает три «штрафа», и это их отличие открывает новые возможности для совершенствования биологического действия природного гормона [Fujino et al., 1973; Balaban et al., 1980]. Для молекул меньшего размера метод МСР дает не такие хорошие результаты, как метод молекулярной рефракции и метод Verloop (см. ниже). Подробнее о МСР см. Simon и сотр. (1984).При использовании второго метода Balaban — МТР (минимальные топологические различия), наиболее подходящего для циклических и других молекул, имеющих жесткую структуру, также следует выбрать наиболее активное лекарственное вещество и нарисовать его структурную формулу в виде схемы связей, пропуская связи с атомами водорода. Однако в этом методе используют также углы между связями и другие пространственные характеристики. Затем совмещают формулы потенциальных лекарственных веществ и отмечают уровни расположения атомов над и под средней плоскостью. Это делают для того, чтобы определить сложную «гипермолекулу», предназначенную для взаимодействия с трехмерной полостью рецептора. При совмещении формул полярную группу помещают над полярной, а атом, образующий водородные связи, над подобным ему атомом.
Счет ведется следующим образом: 1 присваивается атому, касающемуся стенки полости рецептора; 0 — атомам, попадаю-- щим внутрь этой полости, и -—1—тем, которые находятся вне полости. Это распределение проводится экспериментально или. с помощью компьютерной программы, опубликованной в книге Balaban. Сумма величин +1 хорошо коррелирует с биологиче-, ской активностью. Этот метод был применен к серии веществ,, обладающих эстрогенной активностью [Popoviciu, 1978]. Кор-, реляция оказалась очень удачной (г = 0,971) для серии из- 25 стероидов, содержащих кислород в положениях 3 и 17, но коэффициент корреляции уменьшился до 0,741 при исследовании 25 других стероидов, еще хуже корреляция для нестероидных эстрогенов. Преимуществом этого метода является то, что он позволяет обнаружить заместители или участки молекул, лежащие вне предполагаемой полости рецептора и которые можно удалить. Кроме того, он может дать информацию о незанятых областях рецептора и, следовательно, указать новые потенциальные лекарственные вещества, которые могли бы занять эти области. МТР не подходит для гибких (алифатических) молекул, в этих случаях лучше использовать МСР.Третий метод Balaban — РМК (расчеты по методу Монте- Карло), создан для расчета ван-дер-ваальсовых объемов молекулы в нм3. Этот расчет начинают с составления программы для: получения большого набора случайных величин, которые используются в совокупности с формулой молекулы лекарственного вещества для расчета огромного числа их радиусов, а по радиусам — объемов. Хотя этот метод достаточно сложен, с его помощью были получены результаты, подтверждающие возможность использования величин молекулярной рефракции в качестве меры ван-дер-ваальсовых объемов (см. ниже).
16.2.2.
Еще по теме Подходы, основанные на учете всего объема молекулы:
- Подходы, учитывающие специфические участки молекул
- Комплексный подход к изучению параметров окислительной модификации белков и уровня молекул средней массы в клиникобиохимическом анализе эндогенной интоксикации.
- Приложение 11 С Х Е М А обследования детей и подростков, состоящих на диспансерном учете
- Приложение 15 С Х Е М А обследования детей и подростков, состоящих на диспансерном учете
- Параграф третий. Подробное изложение признаков всего этого
- Приложение 10 СХЕМА лабораторного обследования контингентов взрослых, состоящих на диспансерном учете.
- Приложение 14 СХЕМА лабораторного обследования контингентов взрослых, состоящих на диспансерном учете.
- Глава 4. ПЭТ ВСЕГО ТЕЛА ПРИ ПОДОЗРЕНИИ О МЕТАСТАТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
- Оценка костеобразования во всех группах в течение всего срока наблюдения
- Сравнительный анализ возможностей МР-диффузии всего тела и остеосцинтиграфии в выявлении костных метастазов
- 1.3. Молекулы иммунной системы
- Глава VI ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ГЛАЗНОГО ДНА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ВСЕГО ОРГАНИЗМА, ОТДЕЛЬНЫХ ЕГО СИСТЕМ И ОРГАНОВ
- 3.3.1.Власть, основанная на вознаграждении
- Б. Упрощение молекулы метотрексата.