Соли.

Как правило, соли в разбавленных растворах полно­стью ионизированы. Исключения из этого правила немногочис­ленны: наиболее известные из них — галогениды ртути, кадмия и свинца. Вследствие полной ионизации солей их биологичес­кие свойства целиком определяются свойствами составляющих их ионов.

Вообще физиологическое действие полностью ионизирую­щейся соли не может быть больше или меньше суммы действия ее ионов. Так, например, Hata, исследуя на мышах токсичность 3,6-диамино-10-метилакридинийхлорида (6.5) и соответствую­щего йодида, установил, что йодид в два раза менее активен, чем хлорид (при одинаковых по весу дозах. Сравнение дейст­вия этих веществ на мышах, инфицированных стрептококками, показало, что йодид и в этом случае вдвое менее активен. Так как оба аниона биологически инертны при использованных кон­центрациях, то активность должна быть пропорциональна ко­личеству катионов в исследуемых соединениях, которые в ней­тральных растворах полностью ионизированы [Albert, 1966]. ОММ этих соединений 260 и 351 соответственно, поэтому актив­ность йодида должна составлять 74% активности хлорида. Результаты биологических исследований при различных разбав­лениях соответствуют приведенному расчету. Поэтому такие эксперименты позволяют только сравнить биологическое дей­ствие катиона диаминометилакридиния с его незаряженной молекулой. Изучение антибактериальных свойств некоторых акридиниевых солей (сульфатов, нитратов, гидрохлоридов и гид­ройодидов) показало, что, как и предполагалось, анион не вно­сит практически никакой специфики в биологическое действие [Browning et al., 1922].

Кислоты и основания. В отличие от солей кислоты и основа­ния не обязательно должны быть полностью ионизированы в растворе. Сильные кислоты (например, соляная) и сильные основания (например, гидроксид натрия) полностью ионизиро­ваны при значениях pH от 0 до 14, в то время как слабые кис­лоты и основания в этих пределах pH имеют разную степень ионизации. Даже небольшие отклонения pH в любую сторону от нейтрального значения (pH 7 ) могут существенно повлиять на ионизацию таких лекарственных средств, как барбитураты, алкалоиды, местные анестетики и антигистаминные препараты. Рассмотрим несколько примеров.

Соли слабых кислот (или слабых оснований) в растворе частично гидролизованы до исходных, малодиссоциированных кислот (иди оснований). Реально степень диссоциации в раство­ре определяется только двумя факторами: pH раствора и рКа кислоты (или основания). Последняя из этих величин (она бу­дет охарактеризована ниже) является константой для любой кислоты и основания. Поэтому при определенной величине pH степень ионизации зависит только от природы кислоты (или ос­нования), при этом не важно, были они предварительно ней­трализованы или нет. Так, отношение концентрации ионов атро­пина к концентрации его неионизированных молекул остается неизменным независимо от того, добавляется ли к буферному раствору при pH 7 атропин или его гидрохлорид или сульфат. При повышении pH раствора количество ионов атропина умень­шится, но новое соотношение также не будет зависеть от того, в какой форме находится добавляемый атропин. Во избежание путаницы при употреблении терминов «свободные» или «неиони- зированные» кислоты и основания обычно применяют термин «молекула» или «нейтральная частица» для обозначения всех незаряженных форм.

В 1944 г. американские бактериологи опубликовали работу, в которой было показано, что бактерицидное действие 9-амино- акридина (10.8) (по отношению к Pneumococcus типа III, выра­щенных на бульоне с глюкозой) в 64 раза сильнее, чем дейст­вие его гидрохлорида. Авторы не указывают, обладала ли ис­пользованная ими среда буферными свойствами. Если был использован буфер, то в обоих случаях должен получиться один и тот же результат и, следовательно, их методика была невер­на. Если же среда не была буферной, то количественные дан­ные не имеют смысла вследствие большой разницы в pH раст­воров сильного основания (рКа 10,0) и его солей. Значительное повышение антибактериальной активности акридинов при уве­личении pH известно уже давно [Graham-Smith, 1919; Brow­ning, Gulbransen, Kennaway, 1919].

Подробнее о кислотах, основаниях и ионизации см. Albert, Sergeant (1984) и Bell (1973).