Б. Изменение катионной головки ацетилхолина.
Последовательная замена метальных групп в молекуле АХ (12.65) на ато м&х водорода или этильные группы приводит к резкому снижению \всех видов парасимпатомиметической активности [Ing, 1949].
Выше упоминалось, что замещение на атомы водорода уменыиаё^ сродство и увеличивает эффективность. Этильная группа, потвидимому, увеличивает сродство, но снижает эффективность [Barlow, Scott, Stephenson, 1963]. Третичные амины типа (12.73) при pH 7,3 ионизированы по меньшей мере на 99%. Следовательно, падение основности не является причиной снижения сродства. Холинорецептор, вероятно, связан сильным ван-дер-ваальсовым взаимодействием с головкой АХ [Holton, Ing, 1949]. На основании этих данных можно предположить наличие в рецепторе чашеобразного углубления, форма которого обеспечивает максимальное ван-дер-ваальсово взаимодействие с четырьмя атомами углерода, расположенными в вершинах тетраэдра относительно четвертичного атома азота [Ве1- leau, Ригапеп, 1963].Снижение эффективности при замещении трех метальных групп тремя этильными наблюдали и у многих других веществ с ацетилхолиноподобными свойствами [Barlow, 1968].
Хотя простые третичные амины не проявляют заметной мускариновой активности, она может возникнуть, если остальная часть молекулы этих аминов приобретет способность прочно связываться с рецептором. Такое увеличение способности к связыванию карбонильной группы может быть достигнуто, если неподеленная пара электронов на атоме кислорода будет делокализована сильнее, чем это имеет место в сложных эфирах [Y = OR в резонансных гибридах на формуле (12.78)[. Такой делокализации еще более способствует амидная группа (Y = NH2 или NR2), так как атом азота легче приобретает положительный заряд, чем атом кислорода. О величине этого эффекта можно судить по положению полосы карбонильной группы в ИК-спектре.
Смещение полосы поглощения от частоты, типичной для эфиров (1735 см-1). Д° частоты, типичной для амидов (1690 см-1 для свободных и 1650 см-1 для ассоциированных амидов), сопровождается резким повышением мускариновой активности третичных оснований, вплоть до активности четвертичных оснований, как, например, у оксотреморина (12.79) [Bebbington, Brimblecombe, Shakeshaft, 1966]. Оксо- треморин — это М-холиномиметик, применяемый в экспериментальной фармакологии; амидная группа включена в пирроли- доновый цикл [Cho, Haslett, Jenden, 1962]. Необходимо упомянуть и два мускариновых антагониста, имеющих третичную аминогруппу и сложноэфирную группу. Жители Восточной Индии для достижения легкой эйфории жуют листья/ОЄТЄЛЯ, содержащие ареколин (12.80). Высокая мускаринова/ активі ность ареколина становится очевидной, если рассматривать его как «обращенный ацетилхолин», прототипом которого являете^ (12.85). Ареколин обладает и слабым никотиновым/действием, однако оно в медицине не используется. В пилокарпине (12.81), слабом мускариновом агонисте, сложнозфирная группа вклю7 чена в цикл (лактон). Он используется преимущественно для снижения внутриглазного давления при глаукоме.
Активность аналогов ацетилхолина, в которых атом азота замещен атомом фосфора или мышьяка, составляет всего лишь от 1 до 10% активности АХ (на различных участках). В таких соединениях замена атома азота не приводит к изменению углов связей, но увеличивается на 27—35% среднее расстояние между метальными группами, поскольку связи Р—С и As—С длиннее, чем связь N—С [Holton, Ing, 1949].