13.0. Препараты мышьяка, сурьмы и ртути

Из всех лекарственных средств именно для препаратов мышьяка впервые было установлено, что их биологическое дей­ствие обусловлено образованием ковалентных связей. Еще в 1909 г. Эрлих высказал предположение о том, что некоторые производные мышьяка взаимодействуют с важными меркапто- группами (сульфгидрильными, тиольными, SH-группами) в ор­ганизме паразита.

Рис. 13.1. Паразитоцидное действие (А) арсфенамииа (сальварсана), (Б) оксофе- нарсина (мафарзида) и (В) смеси оксофенарсина с вос­становленным глютатионом на крыс, инфицированных трипаносомами [Voegtlin, 19251.

соединениях, уровень его окисления в арсенобензоле ниже, чем в арсеноксиде. По данным рентгеноструктурного анализа арсе­нобензолы в твердом состоянии существуют в виде тримеров [Hedberg, Huges, Waser, 1961], а эбулиоскопические измерения указывают на то, что бензоларсеноксиды ассоциированы в тет­рамеры [Blicke, Smith, 1930].

Эрлих установил, что соединения пятивалентного мышьяка приобретают биологическую активность только после восстанов­ления до арсеноксида, но то, что и арсенобензол для проявления биологической активности должен окислиться до арсеноксида, было показано значительно позже [Voegtlin, 1925]. Voegtlin показал, что терапевтической активностью обладают только производные арсеноксидов.

Из рис. 13.1 также видно, что соединения, содержащие сульфгидрильные группы, например глутатион, цистеин или нат­риевую соль тиогликолевой кислоты, действуют как антагони­сты арсеноксидов. Этот эффект кратковремен, если количество тиола невелико, так как продукт взаимодействия арсеноксида с меркаптопроизводными легко гидролизуется с образованием исходных компонентов. В присутствии избытка тиольного произ­водного эффект более продолжителен (в соответствии с законом действия масс).

Связывание арсеноксидов с тиольными группами паразитов обратимо, поэтому если на паразитов подействовать несколькими летальными дозами препаратов мышьяка, а затем избытком соединений, содержащих тиольные группы, то они могут вы­жить.

В настоящее время считают, что быстрая гибель паразита (в течение 30 мин после введения препарата) наступает из-за нарушения процессов дыхания или гликолиза, а не вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот или белков [Macadam, Williamson, 1974]. В состав каких соединений в организме паразита входят жизненно важные SH-группы? Предполагалось, что это тиольные группы глутатиона или белков [Rosenthal, Voegtlin, 1930].

Наиболее чувствительны к действию мышьяксодержащих препаратов следующие ферменты: 1) дегидрогеназа липоевой кислоты и 2) а-оксидазы (например, пируватоксидаза), для которых дигидролипоевая кислота (2.28) (тиоктовая кислота) служит коферментом. В разных цепях молекулы дегидрогеназы липоевой кислоты присутствуют два остатка цистеина, сближа­ющиеся при образовании третичной структуры [Massay, Hof­mann, Palmer, 1962]. Мышьяксодержащие соединения могут блокировать SH-группы этих остатков цистеина (см. формулу 13.1), а молекулы липоевой (6,8-димеркаптокаприловой) кисло­ты легко сшиваются мостиком из атомов мышьяка, как это показано на формуле (13.1) [Peters, 1963].

Чем объясняется избирательность поражающего действия препаратов мышьяка на паразита? Во введении к разд. 3 уже упоминалось о том, что клетки паразитов содержат относитель­но больше свободных SH-групп, чем клетки организма-хозяина. Кроме того, было обнаружено, что некоторые ферменты трипа­носом, например фосфопируваткиназа, крайне чувствительны к действию препаратов мышьяка, тогда как на аналогичные фер­менты млекопитающих эти соединения действуют значительно слабее [Grant, Sargent, 1960]. Избирательность действия в большой степени определяется наличием ароматической струк­туры в молекуле лекарственного соединения и повышается при введении заместителей в ароматическое кольцо (6.4). Неоргани­ческие и алифатические соединеиня мышьяка не менее токсичны для трипаносом, чем ароматические, но избирательностью дей­ствия обладают только последние. Этот вывод был подтвержден исследованиями устойчивости паразитов к лекарственным зеществам (см. разд. 6.5), связанной с избирательной адсорб­цией.