12.0. Некоторые основные принципы

Зависимость биологической активности от площади планар­ной части молекулы в ряду химиотерапевтических лекарствен­ных средств была впервые показана для производных амино­акридина, в молекулах которых площадь, необходимая для про­явления противобактериальных свойств, равна 0,38 нм² [Albert,

Rubbo, Burvill, 1949], что обусловливает взаимодействие такой молекулы с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями ДНК (разд.

При замене ароматического цикла в молекуле лекарственно­го вещества на более гидрированный необходимо учитывать геометрическую форму нового цикла. Молекула циклопентана вследствие тесного расположения заместителей (даже если это атомы водорода), почти плоская, так же как и пятичленный цикл рибозы. Циклопентеновый цикл тоже имеет плоскую структуру, тогда как молекулы циклогексена и циклобутана и особенно циклогексана (12.2) деформированы. Даже если бы циклобутановое кольцо имело плоскую структуру, энергия его ван-дер-ваальсова взаимодействия составила бы всего ²/₃ от та­ковой бензольного кольца. К снижению энергии ван-дер-вааль­сова взаимодействия приводит и то, что каждый заместитель, непосредственно связанный с небензоидным циклом, выведен из его плоскости.

Замена фенильной группы в молекуле лекарственного ве­щества другими циклами позволяет установить, насколько не­обходима плоская структура для биологической активности данного соединения. Так, при замене бензольного кольца в мо­лекуле фенамина и других лекарственных веществ, производных фенетиламина или фенилэтаноламина, циклобутановым, цикло- пентановым, циклогексеновым и циклогексановым кольцами, всегда наблюдается ослабление фармакодинамического дейст­вия [Burger et al., 1961, 1963].

В органическом синтезе хорошо известно влияние стериче- ских затруднений на протекание химических реакций (разд.2.5 и 2.5.1). Например, реакция этерификации триметилуксусной кислоты (12.3) протекает в более жестких условиях, чем ук­сусной кислоты.

Стерические препятствия, возникающие между двумя груп­пами, находящимися по одну сторону двойной связи, могут при­водить к нарушению планарности этой связи и изменению физи­ческих и химических свойств молекулы. В разд. 13.1 описано, каким образом можно создать стерические препятствия фер­ментативному гидролизу в молекулах полусинтетических пени­циллинов. Точно так же при синтезе лидокаина (7.13) учиты­вали, что две орто-метильные группы в его молекуле будут за­труднять гидролиз амидной связи, поэтому его действие будет длительнее по сравнению с другими местными анестетиками.

В некоторых случаях стерические затруднения оказываются необходимыми для проявления фармакологического эффекта. Примером такого соединения может служить гипотензивный препарат орнид (12.4). Биологическая активность сохраняется при замене в его молекуле атома брома на хлор, йод, металь­ную или нитрогруппу, но исчезает при замене атома брома на атом водорода. Следовательно, роль орто-заместителя заключа­ется в выведении группировки, обладающей основным характе­ром, из плоскости бензольного кольца [Biura, Сорр, Green, 1959]. Стерическое взаимодействие двух этильных групп обус­ловливает эстрогенные свойства стильбэстрола (разд. 12.2).

Для решения стереохимических проблем следует использо­вать молекулярные модели. Существуют два типа таких моде­лей; первый — это скелетные или рамочные модели, предложенные Дрейдингом или Кендрью. В них обозначены центры связей, соединяющих атомы, и они очень удобны для поиска конформаций, обеспечивающих взаимодействие двух мо­лекул. Другой тип — шариковые модели, позволяет оценить не только форму молекулы, но и занимаемый ею объем. Поэто­му они очень удобны для рассмотрения общей формы, поверхно­сти и объема молекулы. На практике химики пользуются все­ми тремя видами моделей. Существуют еще и CCS-модели, ко­торые, являясь в принципе скелетными, могут быть легко пре­образованы в шариковые и наоборот [Clarke, 1977].

Построение молекулярных моделей см. Walton (1978).

12.1.