1 Характеристика синдрома, распространенность, генетика

СД - наиболее частый, хорошо диагностируемый, и весьма изученный хромосомный синдром, вызванный наличием трех копий всей 21-й хромосомы или ее части, включающей критический регион.

Впервые синдром был описан в 1866 году Джоном Лангдоном Дауном у детей, рожденных от разных матерей, но имеющих схожие внешние черты, как «умственная отсталость у пациентов с высокой чувствительностью к инфекциям и низкой продолжительностью жизни» [40]. Уже тогда были отмечены не только фенотипические особенности, но и особенности соматического статуса этих пациентов. При рождении новорожденный с СД имеет характерный фенотип (рис. 1).

Рисунок 1. Фенотип ребенка с синдрома Дауна.

Голова имеет брахицефалическую и умеренно микроцефалическую форму с уплощенным затылком. Размеры большого родничка часто увеличены, закрывается он, обычно, после года. Лицо округлое в неонатальном и младенческом периоде, с возрастом становится более овальным. Отмечается уплощение и гипоплазия средней трети лица, арковидное небо. Типичны эпикант и монголоидный разрез глаз. Часто встречаются пятна Брашфильда, расположенные по периферии радужной оболочки; в общей популяции эти пятна встречаются реже. Короткий нос с низкой переносицей и узкими носовыми ходами. Рот с опущенными углами, маленькая ротовая полость, способствующая девиации языка, макроглоссия. Важная диагностическая особенность - маленькие ушные раковины, иногда чашевидной формы. Новорожденные часто имеют избыточную кожную шейную складку, короткую шею, а у более старших пациентов шея выглядит широкой. Грудная клетка короткая и широкая, возможны деформации вследствие врожденных пороков сердца.

Относительная частота и диагностическая ценность характерных фенотипических признаков могут изменяться в разных расово-этнических группах.

К фенотипическим проявлениям относят и особенности дерматоглифики.

Помимо малых аномалии у детей с СД отмечается мышечная гипотония, задержка развития и врожденные аномалии развития внутренних органов, в том числе сердца, желудочно-кишечного тракта, а также ряд ассоциированных с синдромом заболеваний, таких как гипотиреоз, целиакия и др[109].

Вероятность рождения ребенка с СД не определяется расовыми и социально-экономическими принадлежностями, а в значительной степени зависит от возраста матери [96]. Так, например, риск рождения ребенка с трисомией 21-й хромосомы у матери 30 лет составит 1:1000, а у матери 40 лет - 9:1000 [60].

В среднем, в мире распространенность СД составляет 1:1000 живорожденных [61]. Распространенность зависит от национальных, и культурных особенностей региона. В странах, где прерывание беременности незаконно, например Ирландии, распространенность выше. В исследовании проведенном в Нидерландах распространенность СД составила 16:10000 живорожденных [137].

При анализе двадцатилетнего применения программ пренатального скрининга СД с исследованием уровня биохимических показателей крови матери в сочетании с ультразвуковым обследованием плода, в Великобритании было показано, что распространенность СД, включая диагностированных пренатально, значительно возросла, при этом распространенность СД среди живорожденных, в целом, не изменилась. Увеличение материнского возраста с одной стороны и рост выживаемости детей с трисомией 21-й хромосомы с другой стороны дают компенсирующий эффект применения пренатальной диагностики с прерыванием беременности, при этом снижая общий уровень рождаемости (рис.2).

Рисунок 2. Общее число живорожденных (черная линия, левая шкала) и процент матерей, возраст которых превышает 34 года (серая линия, правая шкала) [61].

Рисунок 3. Двадцатилетние тенденции распространенности СД в условиях пренантальной диагностики. Число живорожденных с СД (черная линия) и выживших до 1 года c СД (пунктирная линия) на 1 000 живорожденных [61].

Продолжительность жизни людей с СД в последнее время заметно увеличивается. Так, в США в 1983 году она составляла 25 лет, а уже в 1997

году - 49 лет. Продолжительность жизни детей во многом зависит от показателя младенческой смертности. Наиболее частыми причинами смертности у детей с СД является врожденные пороки сердца и респираторные инфекции [148].

В последние десятилетия младенческая смертность детей с трисомией 21-й хромосомы значительно снижается за счет улучшения качества медицинской помощи, в том числе хирургической, детям с врожденными пороками сердца и желудочно-кишечного тракта. Так, в Нидерландах младенческая смертность детей с СД снизилась с 7,07% в 1992 году до 4% к 2003 году. Все же, эти цифры значительно контрастируют с общей младенческой смертностью в Нидерландах, которая составляет 0,48%. [138]

Этиологическую природу СД в эру развития цитогенетики, работая независимо, в 1959 году установили Жером Лежен с группой исследователей и Патрисия Джейкобс. Они идентифицировали дополнительную 21-ю хромосому у девяти детей с этим синдромом. В последующие три года были выявлены транслокационные и мозаичные формы синдрома.

По данным литературы, в 95 % синдром Дауна - результат полной трисомии 21-й хромосомы возникшей при нерасхождении хромосом в гаметогенезе.

во II фазе мейоза у матерей происходят приблизительно только в 20% случаев [56]. Нарушения сперматогенеза, приводящие к нерасхождению 21-й пары хромосом, происходит в фазе мейоза II. Средний возраст родителей при таком событии приближен к среднему репродуктивному возрасту [10,11].

При исследовании возникновения Робертсоновской транслокации (14,21) de novoвыяснилось, что все транслокации материнского происхождения, при этом средний возраст матерей составил 29,2 лет [97].

Мозаицизм может возникать либо в результате постзиготического (митотического) нерасхождения нормальной зиготы либо при постзиготической потере 21-й хромосомы у трисомной зиготы.

С развитием молекулярной генетики картирование критической области 21-й хромосомы стало возможным благодаря исследованию ДНК пациентов имеющих частичную трисомию 21-й хромосомы с или без фенотипических признаков у них СД (рис .4) [86, 70, 36]. Несмотря на то, что детальный анализ ДНК еще продолжается, участок размером 5 Mb, расположенный между локусами D21S58 и D21S42 был определен как связанный с задержкой психического развития и большинством фенотипических особенностей, характерных для СД. В частности, субрегион, включающий в себя локусы D21S55 и MX1 (интерферон-индуцирующий белок), был связан с умственной отсталостью и большинством морфологических признаков, такими как эпикант, макроглоссия, укорочение рук, клинодактилия 5-го пальца, сандалевидная щель, гипотония, низкий рост, пятна Брашфильда и характерной дерматоглификой [36].

Fuentes с соавторами (1995) клонировал ген, названный DSCR1, расположенный в критическом регионе СД, который экспрессируется в значительной степени в мозге и сердце и предложил его в качестве гена- кандидата на роль в патогенезе СД в частности развития умственной отсталости и/или аномалий сердца [52]. Nakamura с соавторами (1997)

определили ген DSCR4, который экспрессируется преимущественно в плаценте [92]. Vidal-Taboada с соавторами (1998) определил ген DSCR2 в рамках критического региона СД между двумя ДНК маркерами D21S55 и MX [134] (рис.4).

Рисунок 4. Хромосома 21. [69]

При изучении генотип-фенотип корреляции

Lyle

с

соавторами проанализировал массив анализов сравнительной геномной гибридизации (CGH) 30 пациентов с аномалией 21-й хромосомы: обследовано19 пациентов с частичной трисомией и 11 - с частичной моносомией 21-й хромосомы [81]. Также, были проанализировали результаты 5-ти пациентов с Дауно-

подобным фенотипом и нормальным кариотипом и 6-ти детей с регулярной трисомией 21-й хромосомы. Большинство фенотипических признаков СД

картировано на дистальной части длинного плеча 21-й хромсомы, посокльку именно эта чать 21-й хромосомы наиболее богата генами. Пять пациентов с СД имели удвоение проксимального отдела хромосомы за пределами критического региона СД. Это обстоятельство исключает наличие лишь одного критического региона СД, ответсвенного за развитие всех признаков СД.

Патогенез характерных проявлений и ассоциированных с синдромом врожденных мальформаций связан с «доза-эффектом» генов картированных на длинном плече 21-й хромосомы (21q22). Например, ген коллагена тип VI который расположен на длинном плече 21-й хромомсомы (collagen, typ VI, alpha2; COL6A2- цитогенетический локус 22q23;3). Его роль связана с проявлениями мышечной гипотонии [38] и признаков дисплазии соединительной ткани. Ген супероксид дисмутазы 1 (Superoxide Dismutase 1; SOD1;цитогенетический локус 21q22.1/21q22.11) «отвечает» за развитие преждевременного старения клеток и болезнь Альцгеймера у пациентов с СД.

Работы по изучению патогенеза синдрома Дауна активно проводятся и в настоящее время. Изучаются и метаболические нарушения, ассоциированные с наличием трех копий 21-й хромосомы и их связь с полиморфными вариантами генов-ферментов фолатного цикла: метионин- синтазы (MTR), метионин-синтазы-редуктазы (MTRR) и метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR), а также исследуется митохондриальная дисфункция у детей с СД.