Абатацепт

В 2008 года в РФ зарегистрирован генно-инженерный биологический препарат с иным, по сравнению с ингибиторами ФНО-а, механизмом действия - абатацепт. Он представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена человеческого CTLA4 (cytotoxic T- lymphocyte-associated antigen 4), сцепленного с модифицированным Fc (CH2 и CH3 области) фрагментом человеческого IgG1 [81, 85, 116,118,121,144,145,149].

Абатацепт модулирует ключевой ко-стимуляторный сигнал, который требуется для полной активации Т-лимфоцитов с эксперссирующимися на них CD28. Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной оболочке у пациентов с ювенильным артритом. Активация Т-лимфоцитов являются важным звеном патогенеза ЮИА. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала, которые реализуются с участием антиген презентирующих клеток (АПК): идентификация специфического антигена рецепторами Т-клеток (1 сигнал); ко- стимуляторный сигнал, который обеспечивается за счет взаимодействия рецептора CD28 на Т-лимфоцитах и CD80/CD86 на АПК. Абатацепт специфически связывается с CD80/CD86, ингибируя этот ко-стимуляторный путь, в результате чего блокируется активация Т-клеток, и соответственно весь каскад последующих иммунологических реакций [145].

В клинических исследованиях показано, что абатацепт в дозах приблизительно 10 мг/кг ингибирует активацию Т-лимфоцитов, уменьшает продукцию макрофагов, фибробластоподобных синовиоцитов и В-клеток, а также подавляет острую фазу реактивации воспаления. Наблюдалось уменьшение содержания в сыворотке растворимого рецептора ИЛ 2, маркера активации Т- лимфоцитов; ИЛ 6, продукта активации макрофагов и фибробластоподобных синовиоцитов; ревматоидного фактора, антитела, продуцирующиеся плазменными клетками; С-реактивного белка. Кроме того, наблюдалось уменьшение сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-3, которая вызывает деструкцию хряща и тканевые структурные изменения.

наблюдалось уменьшение сывороточного содержания ФНОа [14,47,53,66,106,118,121,144,145,149].

В педиатрической практике использование Абатацепта разрешено с шести лет для лечения больных с полиартикулярным вариантом ЮИА. Препарат назначается в дозе 10 мг/кг на введение внутривенно в течение 30 мин, повторные инфузии осуществляются через 2 и 4 недели после первой, каждые 4 недели в дальнейшем [24,25,45,46,48,85,86,119,121,149,152].

Эффективность абатацепта доказана в ряде зарубежных и отечественных исследованиях, как для лечения РА взрослых, так и ЮИА[1,5,8,20,81,89,107,108- 110,111].

Наиболее масштабным является рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности абатацепта, проведенное под руководством профессора Ruperto N., которое проводилось в 45 медицинских центрах. В него вошло 190 детей в возрасте от 6 до 17 лет с активным ЮИА с поражением не менее пяти суставов и неэффективностью предшествующей терапии одним и более базисным болезнь- модифицирующим противоревматическим препаратом. Абатацепт назначался в стандартной дозировке. Открытую фазу исследования завершили 170 пациентов (90%), из них у 47 больных не было выявлено признаков положительного клинического ответа по ACR pedi, они были исключены из исследования. К окончанию открытой фазы исследования (через 4 месяца) 30%-е улучшение по ACR pedi было зарегистрировано у 123 (65%) пациентов, 50%-е - у 95 (50%), 70%-е - у 54 (28%), 90%-е у 24 (13%) детей. Эффективность абатацепта была различной у детей, ранее лечившихся ингибиторами ФНО-а, и не получавших данную терапию. Так, из 57 детей, получавших в анамнезе ингибиторы ФНО-а лишь у 22 (39%) было отмечено 30%-е и более улучшение по критериям ACR pedi. В отличие от этой группы, из 133 детей, не лечившихся ингибиторами ФНО а, положительный эффект от терапии абатацептом (ACR pedi 30 и более) был достигнут у 101 (76%) ребенка. В дальнейшем, дети с положительным клиническим ответом на терапию абатацептом по критериям ACR pedi (122 ребенка) были рандомизированы на 2

группы: основная группа - 60 пациентов (дети, получающие абатацепт в течение 6 месяцев или до появления признаком рецидива артрита), контрольная группа - 62 пациента (дети, получающие в течение 6 месяцев плацебо).

неблагоприятных побочных реакций была сопоставима в обеих группах. Развития серьезных нежелательных явлений на фоне приема препарата абатацепта отмечено не было. По результатам проведенного исследования можно сделать вывод о высокой эффективности и безопасности абатацепта [81, 149].

В ряде исследований, проведенных на популяции пациентов с РА, доказан усиливающийся с течением времени ответ на терапию абатацептом. Так, в исследовании AGREE, у пациентов с ранним РА, на втором году терапии абатацептом отмечено более существенное замедление рентгенологического прогрессирования заболевания, чем на первом году. Частота наступления ремиссии у пациентов, получавших лечение 2 года, возросла с 46,1% за первый год до 55,2% к концу второго года терапии. В исследовании AIM 72% пациентов, имеющих хороший ответ на терапию абатацептом к концу первого года, сохранили этот ответ вплоть до 5 лет непрерывного лечения[118].

М.Ф. Дубко с соавторами провела ретроспективное исследование, целью которого стала оценка эффективности и безопасности абатацепта у детей с ЮИА,

ранее не получающих терапия ГИБП.

В исследовании, проведенном Кельцевым В.А. было доказано, что комбинированная терапия абатацептои и метотрексатом значительно более эффективная чем монотерапия метотрексатом при лечении детей с полиартикулярным вариантом ЮИА. Так, через 48 недель от начала исследования, в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, у 35% была получена стойкая ремиссия основного заболевания, а в группе детей, получающих монотерапию метотрескатом - только у 16% детей [134].

В работе Алексеевой Е.И.с соавторов, эффективность абатацепта изучена на 15 пациентах с полиартикулярным вариантом ЮИА. Уже через 4 месяца от начала исследования улучшение по критериям ACR pedi 30/50 было достигнуто у 60/30%; через 6 месяцев ACR pedi 30/50/70 — у 80/40/40%, соответственно; через 12 месяцев ACR pedi 70 — у 80% пациентов. Статус неактивной болезни через 6 и 12 месяцев зарегистрирован у 6/15(40%) и 10/15(66%) больных, соответственно, ремиссия — у 10/15(66%) детей через 12 месяцев лечения. Нежелательные явления отмечены у 6/15(40%) пациентов и характеризовались легкой степенью тяжести. У троих пациентов имело место обострение инфекции Herpes labialis, 3 детей перенесли острую респираторную инфекцию[116].

В настоящее время в литературе описан ряд клинических примеров доказывающих высокую эффективность абатацепта у детей с ревматоидным увеитом [127,152].

Суммируя данные литературных источников, можно говорить о хорошей переносимости и высоком профиле безопасности абатацепта. Так, в исследовании Ruperto N. частота развития нежелательных явлений в группе плацебо и абатацепта была одинаковой - у 55% и 62% пациентов соответственно [81]. Нежелательные реакции в основном были представлены постинфузионными реакциями (головная боль, слабость, тошнота и т.д.), участившимися интеркуррентными инфекциями.

Таким образом, анализ результатов проведенных клинических исследований свидетельствует о высокой эффективности и безопасности абатацепта. Хороший ответ на терапию был получен как у детей с суставным вариантом ЮИА, преимущественно с полиартикулярной формой, так и с системным вариантом, без внесуставных проявлений на момент инициации абатацептом. На фоне длительного применения абатацепта отмечается нарастания эффективности терапии.

1.8.