ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Термин «миелодиспластические синдромы» (МДС) объединяет группу приобрегенных, клонально обусловленных, гетерогенных опухолевых заболеваний системы кроветворения, при которых поражается ранний полипотентный или миелоидный предшественник.

Различают первичный и вторичный МДС. Первичный является идиопатическим, а вторичный может возникать через несколько лет после химио- и/или лучевой терапии.

Диагностика и лечение МДС - актуальная и не вполне решенная проблема современной онкогематологии. Среднегодовая частота этого заболевания приблизительно в 2 раза выше, чем частота острого нелимфобластного лейкоза (ОНЛЛ) и составляет в странах Европы 2-13 на 100 тыс. населения в год [26], а в возрастной группе старше 70 лет - в среднем 25 на 100 000 в год [25, 29]. С. Aul и соавт. (1997) указывает на рост заболеваемости МДС, обусловленной возрастом: 3 - 15 на 100 тыс. населения в год среди людей в возрасте от 50 до 70 лет, а в возрастной группе старше 70 лет - 15 - 50 на 100 тыс. [26]. По данным этих же авторов, доложенным на 7 Международной рабочей группе по МДС в Париже (2003 г.), заболеваемость МДС практически не изменилась за

последние годы и в зависимости от возраста она составила: 8,7; 24,5 и 31,3 для возрастных групп 60 — 70 лет, 71 — 80 и >80 лет, соответственно. Кроме того, в последнее время, появляются сообщения о случаях диагностики МДС в детском и подростковом возрастах [2, 6,9,14,15,17, 65,77,93,94, 95,175].

Этиология первичного МДС до сих пор остается неизвестной. Считают, что факторы, вызывающие МДС, в общем, идентичны таковым при острых лейкозах. Данные литературы о возможной наследственной предрасположенности к развитию МДС немногочисленны и разноречивы [6, 144].

Эффективность медикаментозной терапии МДС остается низкой. Это обусловлено, прежде всею, отсутствием объективных критериев дифференцированного назначения лечения в зависимости от особенностей гемопоэза.

У части больных МДС имеет место выявление активных Т- клеток {122, 161], увеличение in vitro колоний после удаления Т - клеток или инкубации клеток КМ с иммуносупрессивными препаратами [39, 125], улучшение показателей ПК in vivo при применении ЦСА [12, 32, 39, 109, 153] свидетельствуют о непосредственном участии иммунной системы в патогенезе МДС. Однако, небольшое число клинических наблюдений, отсутствие результатов рандомизированных исследований не позволяют окончательно определить место и тактику иммуносупрессивной терапии у больных МДС. В то же время расширение арсенала препаратов с отличным от циклоспорина А (ЦСА) механизмом действия стимулирует дальнейшее изучение иммуносупрессивной терапии.

Кроме того, в настоящее время нет достоверных данных о влиянии иммуносупрессивной терапии МДС у больных с гипоклеточным КМ, которые занимают около 15% всех больных с МДС. Также очень разноречивы данные о влиянии пола, возраста и наличия хромосомных аномалий у больных МДС на их выживаемость и трансформацию

заболевания в ОЛ. Все это определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности течения миелодиспластического синдрома у больных в возрасте до 60 лет и старше, в зависимости от наличия хромосомных аиомалий и клеточности костаого мозга, оценить эффективность терапии в зависимости от клинических вариантов заболевания.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Изучить выживаемость больных МДС и трансформацию в острый лейкоз в группах мужчин и женщин до 60 лет и старше.

2. Выявить влияние наличия хромосомных аномалий при МДС на выживаемость больных и трансформацию в острый лейкоз.

3. Изучить клеточность костного мозга у больных и определить ее влияние на характер течения заболевания, трансформацию в острый лейкоз и выживаемость больных.

4. Оценить эффективность гемокомпонентной, программной полихимиотерапии и иммуносупрессивной терапии циклоспорином А в зависимости от клинико-гематологических особенностей течения миелодиспластического синдрома.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ результатов терапии МДС в зависимости от пола, возраста больных, наличия хромосомных аномалий и особенностей костномозгового кроветворения. Установлено, что течение МДС достоверно не зависит от пола и возраста больных, однако выявлена тенденция к лучшей выживаемости у женщин и увеличения частоты трансформации в ОМЛ у больных до 60 лег в сравнении с больными

пожилого возраста. Выживаемость у больных МДС до 60 лет достоверно выше, чем в пожилом возрасте. Обнаружено, что у больных с цитогенетическими аномалиями достоверно чаще встречается сниженная клеточность костного мозга в сравнении с больными без цитогенетических аномалий в костномозговых клетках, что приводит к большей гемотрансфузионной зависимости у них. Однако достоверные различия в выживаемости больных в зависимости от клеточности костного мозга отсутствуют.

Выявлено, что гемокомпонентная и симптоматическая терапия у больных МДС с вариантами РА и РАКС пожилого возраста приводит к достоверно лучшей выживаемости в сравнении с больными РАИБ, РАИБ-т и ХММЛ, получавшими полихимиотерапию. Показана эффективность иммуносупрессивной терапии ЦСА у больных МДС с вариантом заболевания РА, в возрасте до 60 лет с гипоклеточным КМ.

Практическая значимость работы

На основании изучения выживаемости больных МДС в зависимости от выбора терапии установлено, что гемокомпонентная и симптоматическая терапия у пожилых больных МДС, а также иммуносупрессивная терапия ЦСА у больных МДС в более молодом возрасте с гипоклеточным КМ при вариантах РА и РАКС достоверно улучшают общую выживаемость, а цитостатическая терапия ее ухудшает.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Выживаемость у больных МДС пожилого возраста достоверно ниже в сравнении с больными до 60 лет. Выживаемость у мужчин хуже чем у женщин.

2.

Хромосомные аномалии достоверно чаще встречаются у больных МДС с гипоклеточным костным мозгом.

3. Общая выживаемость больных МДС не зависит от клеточности костного мозга.

4. Выживаемость больных МДС, получавших заместительную гемокомпонентную терапию лучше в сравнении с больными, получавшими программную полихимиотерапию.

5. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А эффективна у молодых больных МДС с гипоклеточным костным мозгом.

Реализация результатов исследования, апробация работы и публикации

Основные материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии М3 РФ (Санкт - Петербург, 2002), национальных днях лабораторной медицины России «Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике и мониторинге наиболее распространенных форм патологии» (Москва, 2002), научно-практической конференции «Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения» Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко МО РФ (Москва, 2003) и научно-практической конференции «Заболевания крови у пожилых людей: диагностика, лечение и особенности иммуносупрессии» в Российском научно- исследовательском институте геронтологии М3 РФ (Москва, 2004).

Разработанные рекомендации внедрены в клиническую практику гематологического центра Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко.

По результатам выполненных исследований опубликовано 6 научных работ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения с оригинальным протоколом обследования и лечения больных МДС.

клеток. Не было и данных, описывающих клональность кроветворения при МДС (моноклональное, поликлональное). Оценка этих параметров стала возможной лишь относительно недавно. В связи с этим в 1997 г. ВОЗ пересмотрела ФАБ критерии, согласно которым:

1. ХММЛ с лейкоцитозом более 13 тысяч и РАИБТ исключены из МДС; 2. Пациенты с количеством бластных клеток в КМ более 20% расценены как больные с острым лейкозом; 3. РАИБ разделена на две подгруппы: а) с бластными клетками в КМ более 10%; б) с бластными клетками менее 10%. 4. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД) считается формой МДС отличной от РА, которая подразделяется в зависимости от наличия сидеробластов; 5. 5q - синдром;

6. МДС нс классифицируемый.

Понятие миелодиспластического синдрома (МДС) объединяет гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови, характеризующихся наличием морфологических признаков дизмиелопоэза, как правило в сочетании с цитопенией в периферической крови. МДС обычно протекает на фоне нормальной или повышенной, реже сниженной (12-15%), клеточности костного мозга. Клиническое течение болезни определяется наличием цитопенического синдрома и связанными с ним анемией, геморрагическими и инфекционными осложнениями. Трансформация в острый лейкоз наблюдается в среднем у 30% пациентов и зависит от формы МДС [1,12,18].

Основной контингент больных МДС представлен пожилыми людьми. Более чем у 80% пациентов заболевание диагностируется в возрасте старше 60 лет. Это обусловлено тем, что в процессе старения накапливаются результаты различных негативных воздействий на костный мозг. Молодые люди имеют меньшую вероятность персистирования генетически поврежденных стволовых клеток. При угнетении костного мозга у них возможность восстановления с последующим развитием МДС меньше, чем у пожилых. Это подтверждается фактом увеличения с