ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из актуальных проблем современной терапии является отсутствие адекватного лечения болевых синдромов, особенно хронических. Применяемые в клинике препараты не позволяют полностью купировать болевой процесс.

Исследования, проведенные в Институте фармакологии им. А.В.Вальдмана, продемонстрировали роль глутаматергической системы в регуляции болевого реагирования и эффектах традиционных аналгетиков (Беспалов, Звартау, 2001).

В настоящее момент ряд антагонистов NMDA-рецепторной системы используются в клинике, в том числе в фармакотерапии болевых синдромов. За последнее время были также разработаны новые пути влияния на активность глутаматергической системы, включающие воздействие на метаботропные глутаматные рецепторы, систему синтеза и разрушения глутамата.

В проведенных исследованиях показано, что глутаматергическая система играет важную роль в восприятии сенсорной информации. Глутаматные рецепторы, и частности NMDA-подтип, присутствуют во всех структурах и областях ЦНС, ответственных за реагирование на болевую стимуляцию. Кроме того, в последнее

время увеличивается число свидетельств в пользу того, что глутаматные рецепторы могут также непосредственно участвовать в генезе болевых реакций.

Хронические болевые синдромы представляют разнородную группу. В основе некоторых форм может играть роль отдельный компонент (воспалительный, травматический или онкологическое поражение) или комбинация компонентов. В литературе показано значение глутаматергической системы для развития каждого из основных типов хронических болевых синдромов.

Целью работы было оценить роль NMDA-рецепторной системы в патогенезе хронической боли на моделях воспалительной, травматической и онкологической природы, а также сравнить эффективность антагонистов NMDA-рецепторной системы на моделях острой и хронической боли.

Также в работе был проведен анализ роли NMDA-рецепторов в опиатной аналгезии и толерантности и анализ использования антагонистов NMDA-рецепторов в комбинации с другими аналгетическими препаратами.

Аналгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов на моделях острой боли.

Большинство антагонистов не проявляет аналгетическую активность на экспериментальных моделях острой боли, что подтверждается результатами диссертационной работы. При использовании антагонистов NMDA-рецепторов у лабораторных животных (мышей и крыс) снижение реагирования на болевые стимулы происходит только при введении этих веществ в дозах, значительно нарушающих моторную координацию. Кроме того, сообщения об эффективности антагонистов NMDA-рецепторов при использовании их на модели острой висцеральной боли позволяют предположить различие в анатомических структурах, отвечающих за реагирование на соматическую и висцеральную боль (Olivar, Laird, 1999).

В настоящей работе было проведено исследование влияния антагонистов NMDA-рецепторов на 1-ю фазу болевого поведения, вызванного введением формалина, и на модель послеоперационной боли.

Введение формалина в вибриссную подушку приводит к развитию болевого поведения, основным проявлением которого является груминг места инъекции. У животных также оценивали другие виды поведения, что позволило более комлексно оценить влияние исследованных препаратов на поведение. Результаты проведенных экспериментов показали эффективность только для 4 исследованных антагонистов NMDA-рецепторов (мемантин, нерамексан, MRZ 2/633 и MRZ 2/640). Дополнительно следует отметить, что все использованные вещества вызывали нарушение моторной координации, что свидетельствует о низком терапевтическом индексе для антагонистов NMDA-рецепторов на данной болевой модели.

На модели послеоперационной боли, которая отражает процессы, развивающиеся при хирургическом вмешательстве, была показана неэффективность нерамексана, в то время как морфин оказывал достоверный аналгетический эффект. Однако продолжительное введение морфина сопровождалось развитием толерантности к аналгетическим эффектам морфина.

В целом полученные данные позволяют сделать вывод о слабом вовлечении NMDAeprnnecKofi системы, что подтверждает данные литературы о неэффективности антагонистов NMDA-рецепторного комплекса на моделях острой боли (Ong et al., 2005; Zhu et al., 2004). Также были подтверждены данные о вовлечении опиоидергической системы в патогенезе острой боли.

Аналгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов на моделях хронической боли.

Одним из перспективных направлений является применение антагонистов NMDA-рецепторов при нейропатическом болевом синдроме. Основной особенностью экспериментального нейропатического болевого синдрома является повышенная возбудимость нейронов задних рогов спинного мозга, что проявляется в

снижении порогов вызванной активности и расширении зон различных видов чувствительности (гипералгезия), а также способность неболевых стимулов вызывать реакции, наблюдаемые обычно при раздражении С-волокон (аллодиния).

Большое количество экспериментальных и клинических данных свидетельствуют о ключевой роли NMDA-рецепторов в патогенезе нейропатической боли (Dickenson, Sullivan, 1987; Felsby, 1996; Fisher et al., 2000).

В работе оценивалось влияние антагонистов NMDA-рецепторов на проявление хронического болевого синдрома воспалительной, нейропатической и онкологической природы.

Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на боль воспалительного генеза оценивали также на формалиновой модели. Однако, в данном случае, оценивали влияние на II фазу болевого поведения, вызванного введением формалина. Вторая фаза ответа на введение формалина может рассматриваться как проявление спинальной сенситизации, возникающей вторично по отношению к выбросу глутамата в первую фазу (Chaplan et al. 1997; Yaksh et al., 1999).

При оценке влияния на нейропатической модели были исследованы различные режимы введения антагонистов NMDA рецепторов, а также ряд препаратов, влияющих на глутаматергическую и другие медиаторные системы, участвующие в патогенезе хронических болевых синдромов. Морфин и клофелин подтвердили аналгетическую эффективность в отношении хронических болевых синдромов при остром введении. Экспериментальные данные указывают на вовлечение в патогенез как ионотропных (эффективность дизоцилпина, мемантина, D-CPPene, MRZ 2/615 и MRZ 2/623), так и метаботропных (эффективность МТЕР), а также роль метаболических факторов (эффективность ингибитора карбоксипептидазы РМРА). Однако не все изученные вещества обладали аналгетическими свойствами, что требует дополнительных исследований.

В ряде выполненных экспериментов оценивали эффекты антагонистов NMDA- рецепторов при длительном введении. Принципиальное значение имели опыты, с

введением антагонистов мемантина и нерамексана в разные стадии развития нейропатического болевого синдрома, а также опыты с использованием комбинации препаратов. Введение мемантина и нерамексана посредством осмотических мини­насосов, осуществляли одновременно или на 7 день после наложения лигатур на седалищный нерв. Полученные данные указывают на то, что длительное введение мемантина приводит к подавлению развития, но не влияет на экспрессию тактильной аллодинии. В отличие от мемантина другой антагонист NMDA-рецепторов нерамексан влиял как на развитие, так и на экспрессию тактильной аллодинии.

Кроме антагонистов NMDA-рецепторного комплекса, в диссертационной работе оценивалась эффективность длительного введения препарата габапентин и экспериментальных ингибиторов карбоксипептидазы - GPI 5693 и GPI 16072. Исследование проводили на протяжении 22 дней, в течение которых осуществляли 7 тестов по оценке эффективности препаратов. В отличие от острого введения ещё одного ингибитора карбоксипептидазы РМРА, хроническое введение экспериментальных ингибиторов не оказывало влияния ни на развитие, ни на проявление признаков тактильной аллодинии.

Для большинства экспериментальных препаратов было проведено исследование влияния на моторную функцию, что позволило сделать определённые выводы о токсичности препаратов.

Использование комбинации препаратов может позволить снизить дозы назначаемых препаратов, и как следствие, уменьшить возможные побочные эффекты. В проведенной работе комбинации нерамексана или мемантина с клофелином или морфином не проявляли синергизма при сочетанном введении. Мемантин и нерамексан в комбинации с клофелином оказывали больший аналгетический эффект, чем при введении только одного из веществ. Однако оценка влияния клофелина на аналгетическую способность мемантина и нерамексана при комбинированном введении показала простое аддитивное взаимодействие. При оценке взаимодействия

антагонистов NMDA-рецепторов с морфином был показан инфраддитивный эффект комбинации, что указывает на отсутствие взаимодействия препаратов.

Экспериментальные данные указывают на умеренное вовлечение опиоидергической системы. Так при остром введении морфин оказывает аналгетический эффект как на моделях острой, так и хронической боли. Однако при субхроническом применении (в течение 4 дней) развивается толерантность к аналгетическим эффектам морфина. Наши данные указывают, что на развитие тактильной аллодинии, как признака хронического болевого процесса, необходимо от 7 до 11 дней. В совокупности эти данные указывают на слабую роль опиоидергической системы в развитии болевого синдрома. Это соответствует клиническим данным о различной эффективности морфина у больных с хроническими болевыми синдромами. Независимо от собственной аналгетической способности антагонисты NMDA-рецепторов способны усиливать опиатную аналгезию и предотвращать развитие острой толерантности. Однако результаты работы указывают, что развитие хронической толерантности, по-видимому, обладает другим NMDA-независимым механизмом, что также подтверждается экспериментами с комбинированным использованием веществ, как при однократном, так и при субхроническом введении.

Онкологическая модель хронической боли моделировалась посредством введения онкологических клеток лимфосаркомы Плисса в большеберцовую кость крысы и также оценивалось развитие признаков тактильной аллодинии и гипералгезии. В современных работах отмечается, что механизм развития тактильной аллодинии при онкологической патологии отличается от механизмов ее развития при болевых синдромах воспалительного или нейропатического происхождения (Medhurst et al., 2002; Honore et al., 2000).

При остром введении была показана эффективность морфина в дозах 5 и 10 мг/кг. Введение нерамексана не оказывало влияния на проявления тактильной аллодинии при данной патологии. Это указывает, что в данной модели больше преобладает воспалительный компонент. Комбинирование препаратов вновь

выявило явление антагонизма между опиодергической и глутаматергической системами (снижение эффективности морфина в комбинации с нерамексаном).

Проведенные исследования подтвердили значимую роль глутаматергической системы в развитии и проявлении хронических болевых синдромов. Показана эффективность NMDAeprmecKoft системы в терапии хронических болевых синдромов воспалительной и нейропатической этиологии. Также экспериментально подтверждены механизмы развития острой боли и различные механизмы боли при хронических болевых синдромах. Ряд исследованных препаратов являются перспективными в плане возможного клинического применения для терапии болевых синдромов.