Механизмы хронических болевых процессов

Одной из первых гипотез о природе нейрогенных болей является концепция нарушения тормозного влияния лемнисковой соматосенсорной системы на восходящую палеоспиноталамическую систему (Head, Holmes, 1911).

Целый ряд исследований был построен на гипотезе о том, что «wind-up» нейронов ШДД является основным механизмом развития хронических болевых синдромов. В доказательство этой теории говорят данные о гиперактивности ШДД на гомологичных моделях хронических болевых синдромов, связанных с периферическим воспалением и данные исследований на добровольцах. Феномен «wind-up» у интактных животных продемонстрирован только после стимуляции С-волокон (Schouenborg, Sjolund, 1983), а у животных с периферическим воспалением развивается и при стимуляции Ар-волокон (Weng et al., 1998).

Показано, что повреждение нисходящих регуляторных систем ведет к усилению формирования «wind-up», что предполагает роль процесса «wind-up» на супраспинальном уровне и уровне нисходящих регуляторных систем с формированием центральной сенситизации (Millan, 1999; Willis et al., 1996).

Однако ряд исследователей полагает, что следует разделять понятия «wind-up» и сенситизация нейронов (Eide, 2000; Woolf, 1996).

Сенситизация, вызванная повреждением периферических тканей, сохраняется несколько часов или даже дней. Во многом это обусловлено механизмами центральной нейропластичности. В условиях усиленного поступления в нейроны ионов кальция через NMDA-регулируемые каналы происходит экспрессия генов раннего реагирования, таких как c-fos, c-jun, junB и других, которые через эффекторные гены изменяют не только метаболизм, но и рецепторный комплекс на мембране нейронов.

Согласно теории Крыжановского (1997) о механизмах развития нейрогенной боли и наличии генераторных и системных механизмов формирования нейропатологических синдромов, патофизиологической основой является агрегат взаимодействующих гиперактивных нейронов с нарушенными тормозными механизмами и повышенной возбудимостью. Такие агрегаты возникают вследствие деафферентации структур, осуществляющих проведение и обработку ноцицептивных сигналов на разных уровнях спинного и головного мозга. Их формирование осуществляется синаптическими и несинаптическими механизмами. В условиях недостаточности тормозных механизмов и повышенной возбудимости облегчаются синаптические межнейронные взаимодействия, происходит объединение «молчащих» нейронов в единый агрегат. Морфологической основой для агрегата гиперактивных нейронов могут служить коллатерали аксонов ШДД, которые, объединяя нейроны между собой, формируют единый генератор сетевого типа, способный развивать длительное и самоподдерживающееся возбуждение.

Формирование агрегатов гиперактивных нейронов происходит в условиях нарушения механизмов, обеспечивающих регуляцию возбуждения и торможения нейронов. Возникновение устойчивой деполяризации нейронов при повреждении

нейрональных структур в результате усиленного выделения из пресинаптических терминалей С-волокон возбуждающих аминокислот, нейрокининов и оксида азота способствует объединению нейронов в единый агрегат.

В спинном мозге одновременная активация ионотропных и метаботропных NMDA-рецепторной системы, нейрокининовых рецепторов (для субстанции Р и нейрокинина А) происходит как в экспериментах по моделированию долговременной потенциации, так и в результате стимуляции нервных окончаний или под действием болевых стимулов (Liu, Sandkuhler, 1995; 1997). Блокада этих рецепторов предотвращает развитие центральной сенситизации и гипералгезии после травмы или воспаления (Moore et al., 2000). Показано, что активация АМРА- и NMDA-рецепторных систем необходима как для длительных изменений протекающих в ШДД нейронах рогов спинного мозга, так и при формировании долговременной потенциации (Sandkuhler, 2000).

Клиническая боль наиболее точно может быть описана как "патофизиологическое" состояние, неизменно включающее в свой патогенез как периферическую, так и центральную сенситизацию.

Патогенез хронической боли включает:

1. Усиление потока болевой импульсации с периферии вследствие нейрогенного воспаления или травматического повреждения и повышенного

высвобождения тканевых, плазменных и нейрогенных алгогенов, развития периферической сенситизации, проявляющейся первичной гипералгезией и аллодинией.

2. Развитие антидромной стимуляции и нейрогенного воспаления, усиливающих периферическую сенситизацию и поток болевых раздражений в центральную нервную систему.

3. Активацию NMDA-рецепторов нейронов в задних рогах спинного мозга, образование в синапсах специфических нейромедиаторов и нейромодуляторов.

4. Ослабление и дезинтеграцию естественной антиноцицептивной системы, развитие опиатной толерантности.

Как уже было указано, в патогенезе различных видов хронических болевых синдромов играют роль различные медиаторные системы. Все они потенциально являются мишенями фармакологического воздействия и поиска новых препаратов. Так глутаматергические нейроны формируют основную систему возбуждения в головном мозге и играют кардинальную роль во многих физиологических функциях. Кроме того, значительную роль играют системы, участвующие в восходящей и нисходящей регуляции проведения болевого импульса: опиоидергическая, ГАМКергическая, моноаминергическая.

Поиск новых фармакологических препаратов следует вести с учетом данных анатомии, физиологии, патогенеза хронических болевых синдромов. Также следует исследовать возможность использования комбинированных форм с учетом' медиаторных систем, вовлеченных в развитие и формирование болевых синдромов.

1.5