ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Научно обоснованная лекарственная терапия злокачественных • опухолей является .наиболее новым направлением в онкологической практике, зародившимся лишь в 40-х годах XX столе­тия.

За последние 25 лет удалось доказать не только принципиальную возможность влияния на ряд злокачественных опухолей путем лекарственных воздействий, но и возможность в отдельных случаях достигнуть излечения больных или получить стойкий положительный результат лечения на значительные сроки.

Среди лекарственных средств, применяемых при лечении опухолей, надо назвать гормональные препараты, алкилирующие агенты, аптиметаболиты, антибиотики, вещества растительного происхождения.

Применение гормональных препаратов в онкологии обычно выделяется в особое направление, именуемое гормонотерапией злокачественных опухолей. Все другие препараты чаще объединяются под общим наименованием химиотерапии злокачественных опухолей.

Выделение гормонотерапии вполне обосновано, так как применение гормональных препаратов в отличие от многих других средств, применяемых в онкологии, имеет в виду влияние на эндокринную систему и опосредованное воздействие па опухолевые клетки, относящиеся к органам, тесно связанным с этой системой. Гормонотерапия возникла раньше химиотерапии опухолей (1941—1942) и оказалась применимой только к некоторым видам опухолей, главным образом к раку молочной и предстательной желез, при лечении которых широко применяются половые гормоны. Кортикостероиды более широко применяются в лечении различных опухолевых заболеваний, в частности* лейкозов, злокачественных лимфобластом и др., но действие их менее специфично, чем половых гормонов при названных выше опухолях.

Изучение возможностей гормонотерапии некоторых опухолей и введение ее в клиническую практику имели огромное принципиальное значение как доказательство условности автономности опухолевого роста и как первый удачный опыт введения в онкологическую клинику лекарственных средств лечения. К настоящему времени разработаны типовые схемы лечения' рака молочной железы у женщин и мужчин и рака предстательной железы с применением в комплексе лечебных мероприятий гормональных препаратов. Установлено, что наиболее эффективным гормональное лечение является при проведении его после кастрации больного, которая выключает продукцию собственного полового гормона.Эффект гормонотерапии обычно является временным, но во многих случаях он может быть очень значительным — вплоть до ликвидации множественных метастазов опухоли в кости — и иногда может держаться несколько лет.

Лечение половыми гормонами имеет существенные отрицательные стороны, связанные с тем, что применение мужского полового гормона у сравнительно молодых женщин изменяет их внешность, делает грубым голос, усиливает волосистость кожного покрова и, в частности, содействует появлению растительности на лице и т. д. У мужчин, длительно получающих женский половой гормон, резко увеличиваются грудные желе­зы и в отдельных случаях появляются даже опухолевые процессы в последних.

Длительное применение половых гормонов в больших дозах (а применяются именно большие дозы) оказывает влияние на состояние сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, эндокринологическое направление в онкологии применимо только к определенным группам опухолей и методы гормонотерапии, связанные в ряде случаев с операциями на органах эндокринной системы, носят чаще подсобный характер, входя в комплексную терапию опухолей в сочетании с хирургическим и лучевым методами. Гормонотерапия прин­ципиально отличается от химиотерапии опухолей тем, что при гормонотерапии используется одинаковая реакция здоровых и опухолевых клеток определенного гормонально-зависимого органа на введение гормона.

Применяя термин «химиотерапия» к опухолям, обычно имеют в виду изыскание специфических лекарственных средств, избирательно поражающих опухолевую клетку и не влияющих на нормальные клетки организма в силу различного обмена веществ опухолевой и нормальной клетки. Таким образом, к химиотерапии опухолей должны относиться только препараты, влияющие непосредственно на клетку, и, следовательно, исключаются все средства, которые могли бы влиять не непосредственно на опухоль, а на организм в целом или его основные регулирующие системы. Поэтому гормонотерапия явно выходит за рамки химиотерапии опухолей, хотя она, несомненно, входит в число лекарственных методов лечения.

Избирательность существующих химиотерапевтических средств, как известно, весьма относительна. Хорошо известны неизбежные побочные влияния, в частности на систему кроветворения, заставляющие прибегать в ряде случаев к сложным методам перфузии отдельных участков тела для предупреждения этих осложнений. Говоря о лекарственном лечении опухолей, необходимо отме­тить, что сюда не следует вносить средства симптоматического действия, нередко применяемые в онкологии, но не являющиеся средствами лечения опухолей, а направленные лишь на облег­чение существования больного.

За последние годы предложено и апробировано в клинике большое число активных противоопухолевых препаратов. Около 20 из них достаточно зарекомендовало себя и вошло в клиническую практику. Поэтому особое значение приобретает вопрос об оценке показаний к химиотерапии, выборе соответствующего препарата и наиболее адекватной методики его применения, так как попытки применения противоопухолевых химио­терапевтических препаратов при опухолях, не чувствительных к ним, могут лишь повредить больному в связи с выраженной токсичностью всех активных соединений этого класса.

Лекарственные средства, применяемые при лечении злокачественных опухолей, можно разделить на следующие группы:

1) антиметаболиты — вещества, вступающие в соединения с метаболитами, аминокислотами, моносахаридами, белками и дру­гими соединениями, необходимыми для нормального течения жиз­ненных процессов (метотрексат, фторурацил, прокарбазин и др.);

2) антибиотики (актиномицин, брунеомицин, оливомицин);

3) препараты растительного происхождения (колхамин, вин-бластин, бефунгин);

4) алкилирующие соединения — вещества, вступающие в реак­цию алкилирования.

а) хлорэтиламины — производные иприта (новэмбихин, дегра-нол, сарколизин, циклофосфан);

б) этиленимины (этимидин, тиофосфамид, бензотэф, дипин, ди-йодбензотэф);

в) сульфоноксисоединения (миелосан);

5) гормональные препараты:

а) эстрогены (диэтилстильбэстрол, синэстрол, метилэстрадиол);

6) андрогены (тестостерона пропионат, метилтестостерон, ме-тиландростендиол);

в) гормоны желтого тела (прогестерон, этинилэстрадиол);

г) кортикостероиды (кортизон, гидрокортизон, преднизолон, преднизон);

д) адренокортикотропный гормон (АК.ТГ или кортикотропин).

Основной задачей гормонотерапии является подавление внутрен­ней секреции тех желез, не имеющих протоков, гормоны которых стимулируют рост и размножение опухолевых клеток. В данном случае речь идет о непрямом воздействии на опухолевые клетки.

Наиболее высокий терапевтический эффект при лечении злокачественных новообразований наблюдается при комбинации химио-препаратов и гормонов, которые не только подавляют размноже­ние опухолевых клеток, но и повышают чувствительность к химио-препарату.

Методы химиотерапии. Для достижения хорошего терапевчи-ческого эффекта используют несколько методов применения химиопрепаратов. Наиболее распространенным является курсовой метод, заключающийся в применении препарата в течение опре­деленного периода времени. Длительность курса лечения определяется терапевтическим эффектом и выявленным токсическим действием.

Есть несколько вариантов курсового лечения:

1) многомесячное применение малых разовых доз до наступле­ния ремиссии; 2) месячные курсы с перерывом 1,5—2 месяца; 3) короткие курсы с частым применением больших доз и 4) однократное введение препарата очень большой дозой.

Методы «поддерживающего» лечения заключается в длительном и непрерывном применении препарата в уменьшающейся дози­ровке.

Различные химиопрепараты применяются по-разному. Одни можно употреблять только per os (бефунгин), другие применяются только внутривенно (сарколизин, винбластин).

В основу регионарной химиотерапии положен принцип создания высокой концентрации химиопрепарата в опухоли и снижения токсического влияния его на организм.

Наибольший эффект от применения химиопрепаратов можно получить при помощи внутриартериального введения их в соответствующую артерию. Этим достигается высокая концентрация препарата и длительный контакт его с опухолью.

Метод инфузии заключается в катетеризации необходимой артерии и капельном введении препарата под давлением, превышающим давление крови в этой артерии, специальными аппаратами или при помощи обычной системы для переливания крови, поднятой на соответствующую высоту. Внутриартериальное введение препарата может осуществляться непрерывно в течение нескольких часов, суток или не­скольких дней.

Внутриартериальная химиотерапия в настоящее время может рассматриваться как самостоятельный метод лечения многих опухолей, в частности рака языка и слизистой оболочки полости рта, губы, некоторых опухолей головы и шеи, нижних и верхних конечностей. Этот метод фракционной внутриартериальной терапии является технически наиболее простым, не требует специальной подготовки персонала. Вследствие применения его иногда наблюдается полное исчезновение новообразования.

Менее эффективным является способ введения препарата путем периодической пункции артерии. Однако в комбинации с другими методами лечения и он часто дает удовлетворительный терапевтический эффект.

Наиболее перспективным является применение внутриартериальной химиотерапии в комбинации с хирургическим или лучевым лечением.

Одним из методов внутриартериальной химиотерапии является метод перфузии.

Одним из методов регионарной химиотерапии является эндолим-фатическое введение препарата, применяемое для лечения метаста­зов рака в лимфатические узлы. Этот вид химиотерапии изучен еще не достаточно. Однако его с успехом начали применять во многих клиниках. Остановимся на описании наиболее употреби­тельных препаратов отечественного производства.

К группе антиметаболитов относятся метотрексат, фторурацил, фторафур и другие химические соединения.

ИММУНОТЕРАПИЯОПУХОЛЕЙ . Установлено, что каждая опухоль содержит присущие ей антигены, отличающие ее от ткани, из которой она возникает. Такие антигены называются опухольспецифическими антигенами.. Поступление их в кровь вызывает иммунологическую ответную реакцию оргаизма в виде образования специфических антител, вырабатываемых главным образом лимфатической и соединительной тканью.памяти и осуществляют иммунологический надзор.

Однако опухолевые заболевания, а зачастую и само лечение угнетают функциональную способность иммунокомпетентных клеток, Поэтому в настоящее время ведутся поиски методов усиления иммунного ответа организма в процессе лечения больных злокачественными опухолями.

Теоретической основой для создания и практического применения этих методов является представление о трех видах противоопухолевого иммунитета: иммунитет или невосприимчивость к возникновению злокачественной опухоли, иммунитет к уже возникшей опухоли и антиметастатический иммунитет. Исходя из этого, Ю. Н. Мольков (1968) рекомендует различать три вида вакцинации: против возникновения опухоли (профилактическая вакцинация), вакцинация больных злокачественными опухолями (лечебная вакцинотерапия) и вакцинация для профилактики рецидивов и метастазов после радикального лечения,

В настоящее время в онкологической практике используют четыре основных вида иммунотерапии: активную, пассивную, адаптивную и элиминационную иммунотерапию.

Активная иммунотерапия направлена на усиление иммунологической ответной реакции организма на возникшую опухоль. Существует специфическая и неспецифическая иммунотерапия или иммуностимуляция.

При специфической иммуностимуляции используются антигены, полученные из первичной или метастатической опухоли после лучевой или криогенной девитализации ее клеточных элементов.

Неспецифическая активная иммунотерапия проводится веществами бактериального или вирусного происхождения и крупномолекулярными соединениями.

Наиболее часто в настоящее время в клинической практике применяется вакцина БЦЖ, антирабическая, противооспенная вакцины. Из крупномолекулярных биологически активных веществ используются зимозан, продигиозан, пирогенал, которые повыша­ют фагоцитарную активность лейкоцитов, усиливают регенерацию тканей, увеличивают количество лейкоцитов.

В последнее время проводится комбинированная иммунотерапия, сочетающая специфическую и неспецифическую иммуностимуляцию.

Одновременно с указанными методами иммуностимуляции могут быть использованы вещества, повышающие сопротивляемость организмаповышающие дезинтоксикационную функцию печенинейтрализующие ядовитые продукты обмена, восстанавливающие состав крови (дибазол, женьшень, элеутерококк, спленин, экстракты из зобной железы, костного мозга и др.).

Пассивная иммунотерапия — введение больному готовых анти­тел. Она может быть специфической, когда вводятся противоопу­холевые антитела, и неспецифической, когда вводятся неспецифи­ческие антитела (гамма-глобулин).

Адаптивная иммунотерапия предусматривает введение больному иммунокомпетентных клеток. Она так же может быть неспецифической, когда больному вводят лейкоциты или клетки костного мозга от здорового донора, и специфической — когда больному пере­ливают кровь или пересаживают костный мозг от иммунизирован­ного донора или выздоровевшего от злокачественной опухоли соответствующей локализации.

Однако сроки функциональной активности трансплантатов ог­раничены из-за тканевой несовместимости и поэтому адаптивная иммуностимуляция чаще всего используется для ликвидации им-мунодефицитных состояний в процессе химиотерапии, подавляющей иммунную защиту организма.

Элиминационная иммунотерапия — наиболее новый метод имму-ностимуляции, сущность которой состоит в обезвреживании веществ, блокирующих иммунологический ответ, т.е. подавляющих нормаль­ную реакцию клеточных и гуморальных факторов иммунитета. Для этого используют метод плазмофореза и метод «деблокады» путем введения веществ, способствующих выработке антител, дей­ствующих против блокирующих агентов.

Дальнейшая разработка методов иммунотерапии и использование их в комплексе с радикальными методами лечения онкологи­ческих больных будет способствовать улучшению эффективности лечения, профилактики рецидивов и метастазов.