Клиника и диагностика.

Заболевание начинается с увеличения одного или нескольких лимфатических узлов шейно-надключичной, подмышечной или паховой областей. Могут первично поражаться лимфатические узлы средостения или забрюшинные и мезентериальные.

В Международной классификации лимфогрануломатоза различают 4 гистологических варианта: 1. лимфоидное преобладание или лимфогистиоцитарный; 2. нодулярный (узловатый) склероз; 3. смешаноклеточный; 4. лимфоидное истощение или подавление по типу диффузного фиброза ( или по так называемому ретикулярному типу).

В настоящее время все больше исследователей приходят к выводу, что эти гистологические варианты - по сути последовательные стадии единого морфологического процесса.

Международная клиническая классификация, принятая в 1971 г. в Энн-Арборе (США) делит лимфогранулематоз на 4 стадии: стадия I - поражение одной лимфатической зоны или структуры * (I) или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (I E); стадия II - поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы, или локализованное поражение

одного экстралимфатического органа или ткани и их регионарных лимфоузлов с поражением или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы (II E); стадия III - поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы, которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (III E) или с поражением селезенки (III S) или того и другого (III E+S); стадия IV - диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов, с поражением или без поражения лимфатических узлов или изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдельных (не регионарных) лимфоузлов.

Поражение селезенки обозначается символом “S” (стадии I S, II S, III S); символом “Е” - локализованное экстранодальное поражение (стадии I E, II E, III E). Cимволом “В” обозначается наличие одного или более из следующих симптомов: ночные профузные поты, повышение температуры выше 380С не менее 3-х дней подряд без признаков воспалительного процесса, потеря 10% веса за последние 6 месяцев; символом “А” - отсутствие вышеуказанных симптомов.

Поражение печени и костного мозга - всегда IV стадия.

Помимо вышеизложенного различают клиническую (CS) и патологическую (PS) cтадии. Клиническая стадия устанавливается в результате подробного клинического обследования и биопсии лимфоузла (или ткани). Патологическая - подразумевает морфологическое подтверждение каждой локализации поражения установленной в результате применения хирургических процедур, как то: биопсия костного мозга, биопсия печени, лапаротомия со спленэктомией.

Для выбора тактики лечения больных лимфогранулематозом используется группа прогностических факторов, которые обозначаются терминами “благоприятные” и “неблагоприятные”. К неблагоприятным прогностическим факторам относят: наличие массивных, более 5 см в диаметре, лимфоузлов, сливающихся в конгломераты; расширение тени средостения на рентгенограммах увеличенными лимфоузлами более,

чем на 1/3 диаметра грудной клетки в самом широком ее месте (МТИ>0.35); массивное поражение селезенки, поражение 3 или более зон лимфоузлов; ускорение СОЭ>30 мм/час при стадии Б и СОЭ> 50 мм/час при стадии А. Ряд исследователей относят к неблагоприятным факторам возраст старше 40 лет, экстранодальное поражение в пределах, обозначаемых символом Е, варианты смешаноклеточный и лимфоидное истощение. Наличие одного или нескольких из вышеперечисленных признаков служит основанием для отнесения больного в группу с неблагоприятным прогнозом. Остальные больные, так же как все больные с I патологической стадией лимфогранулематоза относятся в группу с благоприятным прогнозом.

Основными методами лечения лимфогранулематоза являются лучевая терапия и химиотерапия, а также их различные сочетания.

При применении радикальной лучевой (РЛТ) терапии в самостоятельном режиме суммарная доза на очаги поражения доводится до 40 Грей (Гр) за 4-6 недель, а в зонах профилактического облучения составляет 30-60 Гр за 3-4 недели. Эта программа является методом выбора только для больных с локальными (IA-IIA) патологическим стадиями лимфогранулематоза и благоприятными прогностическими

факторами.

В последнее десятилетие наибольшее распространение получили различные комбинированные химиолучевые программы лечения. Для больных с благоприятными прогностическими признаками лечение проводят по программе: 2 цикла полихимиотерапии по любой из схем первой линиии + облучение только зон поражения в дозе 36 Гр + 2 цикла полихимиотерапии по той же схеме, что и перед облучением.

Комбинированная терапия является методом выбора для больных лимфогранулематозом с I-II (и IE-IIE) стадиями и неблагоприятным прогнозом. Лечение целесообразно начинать с полихимиотерапии. Объем лечения всегда больше, чем у больных с благоприятным прогнозом.Используется программа, включающая 3 цикла полихимиотерапии по одной из схем 1 линии + облучение пораженных зон в дозе 36 Гр (некоторые авторы рекомендуют и профилактическое облучение зон субклинического распространения) + 3 консолидирующих цикла полихимиотерапии.

В лечении больных с III А стадией лимфогранулематоз в последнее время все чаще используется комбинированная химиолучевая терапия. Для больных с благоприятными прогностическими факторами в программу лечения входит 4 цикла полихимиотерапии первой линии + облучение зон поражения в дозе 30-40 Гр. Для больных с неблагоприятными прогностическими факторами 6-8 циклов полихимиотерапии по схеме 1 линии + облучение зон поражения в дозе 30 Гр (для больных с полной ремиссией) и 40 Гр (для больных с остаточными опухолевыми массами). Для лечения больных с генерализованными III Б - IV стадиями лимфогранулематоза методом выбора является цикловая полихимиотерапия.

Использование современных интенсивных программ терапии у больных лимфогранулематозом полностью исключило необходимость применения поддерживающего лечения.

МОРР

мустарген (эмбихин) 6 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни

онковин (винкристин) 1.4 мг/м2 (максимум 2 мг) внутривенно

в 1-й и 8-й дни

прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 ежедневно внутрь с 1-го по 14-й дни

преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь с 1-го по 14-й дни

Перерыв между циклами 2 недели.

MVPP аналогична схеме МОРР, только в ней онковин заменен на винбластин в дозе 6 мг/м2 в те же дни введения.Перерыв между циклами 3-4 недели.

CVPP

циклофосфан 600 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни

винбластин 6 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни

прокарбазин 100 мг/м2 ежедневно внутрь с 1-го по 14-й дни

преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь с 1-го по 14-й дни в 1-м и 4-м циклах, перерыв между циклами 2 недели.

СОРР аналогична схеме CVPP, только в ней винбластин заменен на винкристин в дозе 1.4 мг/м2 (максимум 2 мг) в те же дни введения. Перерыв между циклами 2 недели.

LVPP аналогична схеме CVPP, только в ней циклофосфан заменен на лейкеран (хлорбутин) в дозе 6 мг/м2 (максимум 10 мг) с 1-го по 14-й дни ежедневно внутрь. Перерыв между циклами 3-4 недели.

ABVD

адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м2 внутривенно в 1 и 14 дни

блеомицин 10 мг/м2 внутривенно в 1 и 14 дни

винбластин 6 мг/м2 внутривенно в 1 и 14 дни

ДТИК 375 мг/м2 внутривенно в 1-й и 14-й дни, перерыв между циклами 2 недели.

При применении только цикловой полихимиотерапии у больных с любой стадией лимфогранулематоза лечение следует проводить до достижения полной ремиссии, после чего необходимо провести, еще как минимум, 2 консолидирующих цикла. Полная ремиссия, особенно у больных с генерализованными стадиями заболевания, редко достигается ранее 4-го цикла полихимиотерапии, поэтому необходимый минимум всей программы лечения составляет 6 циклов.

При лечении поздних рецидивов лимфогранулематоза, возникших после 2-х лет полной ремиссии, используются те же принципы, что и у первичных больных, то есть выбор программы лечения зависит от стадии рецидива, определяемой теми же методами диагностики, что и при первичном обследовании.

Для лечения ранних генерализованных рецидивов после комбинированной терапии, первично резистентных больных и больных с непрерывно рецидивирующими формами лимфогранулематоза предложено большое число схем II линии, а в последнее десятилетие и высокодозная химиотерапия под защитой аутотрансплантации костного мозга или стволовых клеток (схемы III линии). В схемах второй линии нашли широкое применение такие препараты, как CCNU (белустин),

этопозид, тенипозид, а в схемах высокодозной терапии и алкеран (мелфалан, сарколизин), цитозин-арабинозид (цитозар, алексан), и препараты платины. Схемы II линии:

B-CAVe

блеомицин 5 мг/м2 внутривенно в 1, 28, 35 дни

CCNU 100 мг/м2 внутрь в 1-й день

адриамицин (доксорубицин) 60 мг/м2 внутривенно в 1 день

винбластин 6 мг/м2 внутривенно в 1 день, курс повторяется на 42-й день.

CEP

CCNU 80 мг/м2 внутрь в 1-й день

этопозид 100 мг/м2 внутривенно капельно с 1-го по 5-й дни

преднемусин 60 мг/м2 внутрь с 1-го по 5-й дни, курс повторяется на 28-й день

Модификация схемы СЕР для перорального применения:

РЕСС

преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь с 1-го по 7-й дни

этопозид 200 мг/м2 ежедневно внутрь с 1-го по 3-й дни

лейкеран (хлорбутин) 20 мг/м2 ежедневно внутрь с 1-го по 5-й дни

CCNU 100 мг/м2 внутрь в 1-й день, перерыв между циклами 3 недели.

ABVD-salvage для резистентных к МОРР и е модификациям больных

адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м2 внутривенно в 1 и 14 дни

блеомицин 10 мг/м2 внутривенно в 1 и 14 дни

винбластин 6 мг/м2 внутривенно в 1 и 14 дни

ДТИК (имидазол-карбоксамид) 175 мг/м2 ежедневно внутривенно с 1-го по 5-й дни.

Перерыв между циклами 4-6 недель.

MOPP/ABV(Возможно в первую неделю цикла использование одной из модификаций схемы МОРР)

мустарген (эмбихин) 6 мг/м2 внутривенно в 1 день

онковин (винкристин) 1.4 мг/м2 внутривенно (максимум 2 мг) в 1-й день

прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 ежедневно внутрь с 1-го по 7-й дни

преднизолон 40 мг/м2 ежедневно внутрь с 1-го по 8-й дни

адриамицин (доксорубицин) 35 мг/м2 внутривенно в 8 день

блеомицин 10 мг/м2 внутривенно в 8 день

винбластин 6 мг/м2 внутривенно в 8 день, перерыв между циклами 3 недели.

Схемы III линии (высокодозная терапия + аутомиелотрансплантация или возвращение стволовых клеток):

ВЕАМ

BCNU (кармустин) 300 мг/м2 внутривенно в 1-й день

этопозид 100-200 мг/м2 внутривенно в 2-5 дни

цитозар 200-400 мг/м2 внутривенно в 2-5 дни

мелфалан 140 мг/м2 внутривенно в 6-й день

Аутомиелотрансплантация или возвращение стволовых клеток на 7-й день.

И другие схемы.

Так как при лимфогранулематозе наиболее сильно страдает противовирусный иммунитет, тяжелый, нередко генерализованный, с поражением висцеральных органов Herpes zoster является одним из частых осложнений заболевания, особенно у больных с прогрессированием. Лечение Herpes zoster такое же, как и при хроническом лимфолейкозе.