ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак желудка - вторая по частоте причина смерти от злокачественных новообразований в мире. В структуре онкологической заболеваемости рак желудка по России занимает второе место, уступая лишь раку легкого у мужчин и раку молочной железы у женщин [16].

5-летняя выживаемость при I стадии составляет 58-89%, II - 34%, IIIA - 20 %, IIIB-IV - 7 - 14 % [55].

Основным и практически единственным методом радикального лечения рака желудка на сегодняшний день является хирургическое вмешательство, которое в ряде случаев позволяет добиться полного излечения.

Для улучшения непосредственных результатов лечения существует комплекс пери- и интраоперационных мероприятий, направленных на профилактику возможных осложнений. Особенно высоки риски развития послеоперационных осложнений у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, что зачастую вынуждает выполнять таким больным меньшие по объему оперативные вмешательства, которые носят либо циторедуктивный, либо паллиативный характер, что, в свою очередь, приводит к плохим отдаленным результатам, или вовсе отказывать им в оказании хирургического лечения. Улучшение как непосредственных, так и отдаленных результатов хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка с высоким периоперационным риском является важным аспектом и связано с разработкой определенной хирургической тактики и более пристальным наблюдением за такими пациентами в послеоперационном периоде [47, 48].

Улучшение отдаленных результатов лечения больных раком желудка связывают с выполнением максимально радикальных операций в объеме R0 и расширением объема лимфаденэктомии [18].

Однако неудовлетворительные результаты хирургического лечения при раке желудка связаны с высокой частотой развития рецидива опухолевого процесса за первые годы наблюдения в виде развития местного рецидива,

генерализации процесса или имплантационного метастазирования

(канцероматоз).

химиотерапию, имеется лишь небольшое преимущество в выживаемости перед хирургическим лечением [42]. Улучшение результатов лечения рака желудка связывают не только с улучшением хирургических методов, но и поиском факторов, позволяющих осуществлять индивидуализированный подход в выборе схем химиотерапии.

Всего в период с декабря 2009 г. по декабрь 2011 г. в клинике КФХ им. Н.Н.Бурденко на лечении находилось 205 больных раком желудка. Из них для исследования были отобраны 80 больных местно-распространенным раком желудка со стадиями заболевания IB - IIIC, среди которых пациентов с III стадией оказалось большинство 42 (53%). Всем больным выполнено радикальное оперативное вмешательство в объеме субтотальной дистальной резекции желудка, предельно субтотальной дистальной резекции желудка либо гастрэктомии с гистологически подтвержденными чистыми краями резекции (R0).

58 больным по показаниям в послеоперационном периоде проводили системную химиотерапию на основе 5-ФУ: у 51 больного - монотерапия препаратами фторпиримидинового ряда, у 7 - по схеме XELOX. 14 больным с гистологически подтвержденным перстневидно-клеточным раком проводили в дополнение к системной химиотерапии внутрибрюшную инфузию препаратов платины в послеоперационном периоде.

Нами проанализированы непосредственные и отдаленные результаты лечения у всех 80 больных.

Гастрэктомия выполнена 46 (57%) больным, субтотальная дистальная резекция - 15 (19%), предельно субтотальная дистальная резекция желудка выполнена 19 (24%) больным. Что касается объема лимфаденэктомии, то D1 выполнена в 3 (4%) случаях, в объеме D2 выполнялась в половине случаев - 41 (51%), достаточно часто приходилось расширять объем до D2.5 по А.А. Чернявскому в связи с распространенностью процесса - 32 (40%), до D3 - у 4 (5%) больных.

Комбинированные оперативные вмешательства произвели у 43 (54%) больных: 36 больным выполнена принципиальная холецистэктомия (45%), резекция пищевода - 30 больным (37%), резекция ножек диафрагмы - 8 больным (10%), спленэктомия - 8 больным (10%), резекцию поджелудочной железы - 5 больным (6%), резекция мезоколон - у 3 (4%) пациентов, резекция поперечно-ободочной кишки - в 1 случае (1%) случае, атипичная резекция печени - в 1 (1%), адреналэктомия слева - в 1(1%).

В связи с тем, что большинство больных поступали на лечение с достаточно распространенным раком желудка, с выраженными нутритивными, белковыми и электролитными расстройствами, дефицитом массы тела, с тяжелыми сочетанными заболеваниями, мы старались минимизировать объем оперативного вмешательства для уменьшения хирургической агрессии, выполняя при возможности субтотальную либо предельно субтотальную дистальные резекции желудка с соблюдением принципов онкологического радикализма (R0).

Больных после субтотальной резекции желудка и больных после предельно субтотальной резекции желудка мы анализировали вместе, т.к. не обнаружили различий между этими двумя группами как в отношении непосредственных, так и отдаленных результатов.

При изучении непосредственных результатов хирургического лечения больных местно-распространенным раком желудка определено, что общее число осложнений составило 35 %, среди которых интраабдоминальные осложнения составили 24%, экстраабдоминальные - 11%.

При изучении взаимосвязи частоты развития послеоперационных осложнений и объема оперативного вмешательства мы определили, что осложнения достоверно реже развивались в группе больных после субтотальной и предельно субтотальной дистальных резекций желудка по сравнению с гастрэктомией (p=0,035), а также после лимфаденэктомии D2 по сравнению с группой D2.5 + D3 (р=0,031).

Большое влияние на развитие послеоперационных осложнений оказывало ведение больного в раннем послеоперационном периоде,

включающее в себя тщательное наблюдение за больным, комплексную терапию, ежедневные диагностические процедуры (УЗИ, рентген -контроль), уход. Такая тактика позволила в большинстве случаев избежать развития осложнений, своевременно их выявить и вовремя предпринять все необходимые меры по их устранению.

При изучении отдаленных результатов лечения (медиана наблюдения 33 месяца) 3-х летняя выживаемость всей группы составила 58%. Выживаемость после гастрэктомии 45%, после субтотальной и предельно субтотальной дистальных резекций желудка - 72%. Достоверное увеличение 3-х летней безрецидивной и общей выживаемости получено у больных, которым выполнена субтотальная и предельно субтотальная дистальная резекция желудка по сравнению с гастрэктомией (р=0,0007 и р=0,001 соответственно), а также статистически значимое увеличение 3-х летней общей выживаемости после выполнения лимфаденэктомии D2 по сравнению с D 2.5 (р=0,012).

Таким образом, можно говорить о том, что у больных местно - распространенным раком желудка с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, нутритивным дефицитом, сниженными пластическими резервами, правомочно, по мере возможности, выполнять субтотальную либо предельно субтотальную дистальные резекции желудка с соблюдением принципов хирургического радикализма (R0) с расширенной лимфаденэктомией с целью уменьшения хирургической агрессии. В свою очередь, такая тактика позволит снизить вероятность развития послеоперационных осложнений и не ухудшит 3-х летнюю выживаемость больных. Однако разработка показаний к выполнению предельно субтотальной резекции желудка не являлась целью нашей работы и может стать предметом для дальнейших исследований с возможностью применения срочного гистологического исследования.

В работе прослежены отдаленные результаты лечения всех 80 больных в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухоли, медиана наблюдения составила 33 месяца. Получено достоверное увеличение 3-х летней безрецидивной выживаемости у больных с высоко- и умереннодифференцированной аденокарциномой по сравнению с низкодифференцированным и перстневидно-клеточным раком (р=0,036). Также показано достоверное увеличение 3-х летней безрецидивной выживаемости у больных с интестинальным типом рака по сравнению с диффузным (р=0,022). При изучении отдаленных результатов в зависимости от возраста больных выявлено достоверное повышение 3-х летних безрецидивной и общей выживаемости при возрасте больных старше 60 лет по сравнению с пациентами, у которых заболевание возникло в более молодом возрасте (р= 0,041 и р=0,022 соответственно).

Таким образом, возникновение рецидива заболевания у больных местно-распространенным раком желудка после радикального оперативного

вмешательства статистически достоверно зависит от степени

дифференцировки опухоли, типа рака желудка по классификации P.Lauren и от возраста больных. Самый короткий безрецидивный период наблюдался у больных с низко дифференцированной аденокарциномой, перстневидно -

клеточным раком, с диффузным типом рака, а также при возрасте больных моложе 60 лет. Поэтому данные характеристики опухоли могут выступать в качестве факторов неблагоприятного прогноза у больных местно - распространенным раком желудка после выполнения радикальной операции, и их наличие у пациента может потребовать применения дополнительных мер для профилактики развития рецидива в послеоперационном периоде.

Для улучшения результатов лечения больных местно -распространенным раком желудка мы провели изучение некоторых молекулярно-генетических факторов, которые определяют индивидуальные различия в фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных препаратов, а также связаны с течением заболевания, прогнозом и ответом на лечение, что позволит в дальнейшем осуществлять персонифицированный подход к выбору оптимальной схемы химиотерапии.

С целью поиска дополнительных критериев эффективности проводимого лечения в работе проведено генотипирование 80 больных местно - распространенным раком желудка по полиморфизмам гена TYMS, расположенных в 5' (R2/R3 и G>C) и 3' (Del 6bp) нетранслируемой области и полиморфизмам гена ТР53 в 72 кодоне в 4 экзоне (Arg > Pro) и в 3 интроне гена (Ins16bp). Полиморфные варианты в ДНК генов TYMS и TP53 влияют на активность соответствующих белков, что, может быть связано с клиникоморфологическими характеристиками опухоли и эффективностью химиотерапии. Эффективность проведенного лечения изучали у 58 больных, которым после радикального хирургического вмешательства проводилась адъювантная химиотерапия, и оценивали безрецидивную и общую

выживаемость в течение 3 лет (медиана наблюдения составила 33 месяца).

Ген TYMS кодирует фермент тимидиластсинтетазу, участвующий в синтезе de novo нуклеотидов тимина и урацила (дTMФ, дУМФ), необходимых для репликации ДНК в процессе клеточного деления. Представители фторпиримидинов, в частности 5-ФУ, оказывают свою противоопухолевую активность в основном через подавление активности этого фермента. Его экспрессия является ключевым фактором, определяющим чувствительность к 5-ФУ: низкая экспрессия ТС у больных связана с большей чувствительностью к проведенному лечению и наоборот. Исследуемые полиморфизмы гена TYMS, которые находятся в кодирующей и регуляторной областях, участвуют в регуляции экспрессии и оказывают влияние на функциональную активность фермента TC.

Ген ТР53 - онкосупрессор, контролирующий процессы роста и деления клеток. Его противоопухолевая активность связана с задержкой роста и стимуляции процессов апоптоза при повреждении ДНК клетки, в частности химиопрепаратами. На его функциональную активность также оказывают влияние полиморфизмы в его ДНК.

При изучении взаимосвязи полиморфизмов с клинико

морфологическими характеристиками рака желудка у 80 больных выявлены генотипы, достоверно ассоциированные с благоприятным клиническим течением опухоли. Такими генотипами гена TYMS являются А-6/А-6, 2G/3C, а гена TP 53 - Arg/Pro. Генотип А-6/А-6 достоверно чаще встречается у больных с высоко - и умереннодифференцированной аденокарциномой (р=0,015) и с интестинальным типом рака желудка (р=0,037). Генотипы 2G/3C и Arg/Pro достоверно чаще встречаются у больных с отсутствием рецидива рака желудка в течение первых 3 лет после радикальной операции на фоне адьювантной химиотерапии с применением схем на основе 5 - ФУ (р=0,023 и р=0,054 соответственно). С неблагоприятным течением ассоциированы следующие генотипы: 2R/2R,3G/3G (TYMS) и Pro/Pro (TP53). Генотип 2R/2R статистически значимо чаще определяется при метастатическом поражении регионарных лимфоузлов (р=0,047), а генотипы 3G/3G и Pro/Pro достоверно чаще встречаются у больных с возникшим рецидивом рака в течение 3 лет после радикальной операции на фоне адьювантной химиотерапии с применением схем на основе 5 - ФУ (р=0,024 и р=0,031 соответственно).

С целью изучения возможности использования полиморфизмов генов TYMS и ТР53 в качестве критериев индивидуального подбора лечения, мы исследовали взаимосвязь между определенными генотипами и отдаленными результатами комбинированного лечения у 58 больных местнораспространенным раком желудка, которым после радикальной операции проведена химиотерапия с применением схем на основе фторпиримидинов (медиана наблюдения составила 33 месяца).

В результате исследования показано, что 3-летняя безрецидивная и общая выживаемость по полиморфизмам гена TYMS достоверно ниже у больных с генотипом 3R/3R по сравнению с 3R/2R (р=0,049 и р=0,046 соответственно). По полиморфизмам гена ТР53 наблюдается статистически значимое снижение 3-х летней безрецидивной выживаемости у больных с генотипом Pro/Pro по сравнению с Arg/Arg и Arg/Pro (р=0,013 и p= 0,015 соответственно), статистической значимой взаимосвязи с общей выживаемостью не получено.

Исходя из полученных результатов, генотипы 3R/2R (TYMS) и Arg/Arg и Arg/Pro (ТР53) можно отнести к факторам, связанными с более высокой эффективностью лечения больных местно-распространенным раком желудка препаратами фторпиримидинов после радикальной операции в рамках комбинированного лечения, и их можно рассматривать как факторы высокой чувствительности опухоли к химиопрепаратам. В свою очередь генотипы 3R/3R (TYMS) и Pro/Pro (TP53) являются факторами более низкой

эффективности адьювантной химиотерапии и связаны с плохой чувствительностью опухоли к лекарственной терапии на основе 5-ФУ.

Анализируя полученные результаты, можно выделить факторы, связанные с благоприятным и неблагоприятным течением рака желудка (таблица 26).

Таблица 26. Клинико-морфологические характеристики опухоли и

генотипы, ассоциированные с клиническим течением рака желудка.

Система прогностических факторов, в том числе и молекулярногенетических, доступна для определения на дооперационном этапе (для генотипирования пациентов выделения ДНК можно осуществлять не только из опухолевой ткани, но и из лимфоцитов периферической крови), что позволит в дальнейшем планировать у ряда больных объем операции и необходимость выполнения более агрессивной лимфаденэктомии, а также могут указывать на необходимость применения дополнительных мер для профилактики

развития рецидива в послеоперационном периоде. Однако эти вопросы требуют дополнительного изучения. Таким образом, в результате выполненной работы показано, что генотипирование является достаточно актуальным для решения такой проблемы, как повышение эффективности лечения больных местно-распространенным раком желудка. Исследование генетической составляющей организма больного посредством определения генотипов, связанных с течением заболевания и эффективностью лечения, позволит использовать их в качестве дополнительных индивидуальных факторов прогноза и выявлять пациентов с низкой чувствительностью к 5-ФУ.