Глава 6 Задержка роста при ХПН

Отставание в росте у детей с ХПН остается важной проблемой. В последние годы эта проблема стала еще более значимой, так как благодаря ЗПТ дети с тХПН доживают до зрелого возраста, но без лечения не могут достичь нормального роста.

По данным ЕДТА, если диализная терапия начата у ребенка до 15 летнего возраста, то у 50% пациентов во взрослом состоянии рост будет ниже 3% перцентиля. Причем, чем раньше развилась ХПН, тем значительней отставания в росте. Наибольшая степень нарушения показателей роста и массы тела отмечается у детей с врожденной патологией. Факторами, влияющими на процессы роста, являются дефицит белка и калорий, водно-электролитные потери при полиурии и сольтеряющих состояниях, метаболический ацидоз, анемия, почечная остеодистрофия и резистентность к гормонам, опосредующим рост ребенка.

При нелеченной врожденной ХПН заметная задержка роста может наблюдаться уже в течение первых двух лет жизни. Младенчество – уникальный период детства, характеризующийся наиболее высокой скоростью роста. Быстрый рост в первые 2 года жизни обеспечивает 30% ростового потенциала и зависит, главным образом, от питания и метаболического профиля. Ранняя коррекция пищевого рациона и метаболических нарушений, свойственных ХПН могут устранить задержку роста в этом периоде. Консервативная терапия (без гормона роста) в додиализном периоде у детей от рождения до 3 лет, показала хорошую эффективность. Скорость роста в течение каждого года жизни соответственно составила: 22.2 см/год, 10.9 см/год и 7.6 см/год и была выше 2 стандартных отклонений скорости роста (Furth SL, Hwang W, 2002).

В течение середины детства (3-10 лет), наблюдается приблизительно постоянная скорость роста 5-7 см/год.

В последние 2-3 года перед пубертатом скорость роста опять падает непропорционально у больных с ХПН. Начало пубертатного ростового скачка задерживается, а его амплитуда снижается, приводя к дальнейшей потере ростового потенциала.

Анаболический эффект ГР на уровне тканей реализуется через инсулиноподобный фактор роста 1 (ИРФ-1). В начале половой зрелости профиль ГР/ИФР-1 активизируется увеличением секреции половых гормонов - эстрогенов и тестостерона у девочек и мальчиков, соответственно. Начало половой зрелости задерживается у подростков с ХПН, пиковая скорость роста отсрочена приблизительно 2.5 года. Пубертатный скачок роста запаздывает, уменьшается и связанная с ним скорость роста, что обусловлено сокращением времени ростового скачка. Пубертатное увеличение роста у детей с ХПН составляет приблизительно 65 % от пубертатного скачка роста у здоровых детей (Haffner D, Schaefer F, 2000). Эти эффекты отсроченной половой зрелости при ХПН связаны с нарушением пульсирующего гипоталамического высвобождения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Следовательно, отставание в росте при ХПН обусловлено, главным образом, подавлением роста в 2-х периодах – младенческом (когда рост зависит в основном от факторов питания) и пубертатном (зависимом от половых гормонов).

Первые клинические исследования эффективности лечения рчГР у детей в препубертатном периоде с претерминальной и терминальной ХПН были опубликованы в 1989 году. Влияние на рост у детей в препубертатном периоде было эффективным, скорость роста удваивалась.

ГР - ключевой эндокринный регулятор потнатального роста.

Ось ГР и ИФР-1 играет главную роль в задержке роста при ХПН. Уровень ГР в сыворотке крови, взятой натощак, соответствует норме или повышен у детей и взрослых с ХПН, в зависимости от степени почечной недостаточности. Период полужизни ГР удлинен вследствие уменьшенного метаболического клиренса соответствующего снижению массы действующих нефронов и степени ХПН. В препубертатном периоде у детей с терминальной ХПН выявлено высокое расчетное количество ГР, усиленное секреторными выбросами ГР, что вероятно свидетельствует о сниженной обратной связи ИФР-1. Это позволило создать концепцию о нечувствительности или резистентности тканей к ГР при уремии.

У пациентов в пубертатном возрасте с выраженной ХПН отмечается снижение секреции ГР, указывающее на нарушенную чувствительность соматотропных гормонов к стимулирующему воздействию половых стероидов.

Задержка роста при ХПН у детей не является следствием недостаточной секреции ГР или недостатка инсулиноподобного фактора роста 1, а как предполагают, обусловлена повышением содержания белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (ИРФ-СБ) из-за снижения клубочковой фильтрации. Это приводит к снижению биологической активности инсулиноподобного фактора роста 1.

Одним из возможных механизмов резистентности к ГР при ХПН является снижение плотности рецепторов к ИФР-1 в органах-мишенях. Рецепторы ИРФ-1 гетеротетрамеры с двумя α- и с двумя β-субъединицами, связанными дисульфидными мостиками. Эти рецепторы широко распространены в клетках различных типов, и они облегчают координацию последовательного пропорционального и симметричного роста тела. Биологические эффекты ИРФ-1 проявляются острыми анаболическими сдвигами белкового и углеводного обмена. В биологических средах ИРФ-1 находится практически исключительно в связанном состоянии, образуя комплексы с ИРФ-связывающими белками (ИРФСБ). Циркулирующий ИРФ-1, синтезируемый в основном в печени, действует как классический эндокринный гормон, в то время как синтезируемый локально в других тканях (в костной, мышечной, жировой) ИРФ-1, действует как паракринный/аутокринный фактор роста. Следуя теории двойных эффекторов, оба гормона (ГР и ИРФ-1) действуют на различные типы клеток, стимулируя рост. ГР индуцирует дифференцировку клеток-предшественников эпифизарной ростовой пластинки в хондроциты; в свою очередь, хондроциты, стимулированные гормоном роста, становятся чувствительными к ИРФ-1 и параллельно экспресссируют мРНК ИРФ-1. Стимуляция дифференцированных хондроцитов ИРФ-1 приводит к продольному росту кости.

Инсулиноподобные ростовые факторы циркулируют в крови в связанном состоянии с ИРФ-связывающими белками (ИРФСБ). Идентифицировано 6 разновидностей ИРФСБ (ИРФСБ 1–6). ИРФ-1 циркулирует в основном в связанном состоянии с ИРФСБ-3 в виде тройного комплекса массой 150 кД, в состав которого входит: ИРФ-1, ИРФСБ-3 и кислотно-лабильная субстанция. Такой крупный тройной комплекс, будучи неспособным проникать через эндотелиальный барьер и покидать сосудистое русло, играет роль резервуара. Только около 1% ИРФ-1 встречается в плазме в свободной биоактивной форме. Концентрация ИРФСБ регулируется специфическими протеазами, которые расщепляют молекулы ИРФСБ, резко снижая их ИРФ-связывающую активность.

У детей и у взрослых с ХПН, в зависимости от степени почечной недостаточности, средние уровни ГР в сыворотке натощак являются нормальными или повышенными. Стимуляционные тесты, такие как аргининовая проба и индуцированная инсулином гипогликемия приводят к выраженному и продолжительному повышению концентрации ГР в сыворотке при уремии. Подобным же образом уровни ГР повышаются после в/в введения рилизинг-гормона ГР (ГР-РГ) при уремии, в/в введение соматостатина приводит к быстрому снижению концентрации ГР в плазме. Эти данные свидетельствуют о гипофизарной гиперсекреции ГР при уремии. При этом, регуляция секреции ГР гипоталамо-гипофизарной осью у больных с ХПН нарушена.

Рисунок 6. 1.

Нарушение оси ГР/ИФР-1 при ХБП

J. Am. Soc. Nephrol. 12(6):1297-1306, Pediatr. Nephrol. 2008 January; 23(1): 41–48

Ось ГР/ИФР-I при ХПН заметно изменена по сравнению с нормальной осью, показанной здесь. При ХПН концентрации гормонов оси ГР/ИФР-I не уменьшены, но имеется сниженная эффективность эндогенного ГР и ИФР-I, что вероятно играет главную роль в сокращении линейного роста кости. Снижение эффективности эндогенного ИФР-I вероятно происходит из-за уменьшения уровня свободного, биоактивного ИФР-I, вследствие увеличения уровней ИФР-связывающих белков (ИФР-СБ). Кроме того, меньшее количество ИФР-I циркулирует в комплексе с кислотной лабильной субъединицей (ALS) и ИФРСБ-3 из-за его повышенного протеолиза. Вместе приводит к снижению активации рецептора ИФР-1 и снижению обратной связи с гипоталамусом и гипофизом.

Основные места катаболизма ГР – печень и почки. У больных с уремией отмечается снижение как метаболического, так и почечного клиренса ГР, которое коррелирует со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Один из молекулярных механизмов периферической резистентности к ГР при уремии - это снижение плотности рецепторов ГР в органах-мишенях. С другой стороны, несмотря на нормальное или повышенное содержание СТГ при уремии, концентрация ИРФ-1 в сыворотке не повышается из-за снижения его синтеза в печени. При претерминальной стадии ХПН сывороточные концентрации ИРФ-1 нормальные, при терминальной - слегка понижены. Такое снижение чувствительности печени к действию гормона роста может быть частично обусловлено как снижением экспрессии рецепторов к СТГ в печеночной ткани, так и нарушением функций данных рецепторов. Механизм развития резистентности к СТГ при уремии включает нарушение пострецепторной передачи сигнала в виде дефекта сигнального трансдуктора и активатора транскрипции (STAT) – пострецепторной Янус-киназы-2 (JAK2), активируемой СТГ.

Негативное воздействие хронического метаболического ацидоза на рост также, по-видимому, опосредовано системой СТГ – ИРФ-1. Метаболический ацидоз – состояние, характерное для ХПН при снижении СКФ более чем на 50%, в первую очередь обусловлен нарушением экскреции аммония почками. Метаболический ацидоз приводит к потере электролитов с мочой и индуцирует катаболизм. Компенсация ощелачивающей терапией приводит к улучшению роста при почечном тубулярном ацидозе. При ацидозе отмечается значительное снижение экспрессии рецепторов ИРФ-1 и СТГ в тканях. Кроме того, при хроническом метаболическом ацидозе усилена экспрессия ИРФСБ-2 и ИРФСБ-4, которые служат негативными модуляторами ИРФ-1.

Задержка роста у детей с ХПН частично является результатом ингибирования биологической активности ИРФ-1 из-за избытка высокоаффинных ИРФСБ. ИРФ-связывающая способность сыворотки при ХПН повышена в 7 – 10 раз. Из-за повышения уровней ИРФСБ -1, -2, -4 и -6, эффективная доставка ИРФ-1 к рецепторам при уремии нарушена. Таким образом, по современным представлениям нарушение роста при ХПН в основном является следствием «функционального дефицита» ИРФ-1. Лечение низкорослых детей с уремией рекомбинантным гормоном роста (рГР) в дозах, превышающих физиологическую секрецию СТГ, повышает биоактивность сывороточного ИРФ-1. По-видимому одним из механизмов лечебного действия рГР является стимулирование продукции достаточного количества ИРФ-1 для преодоления ингибиторных эффектов избытка ИРФСБ.

Применение ГР является эффективным как при консервативном лечении детей с ХПН, так и на фоне диализа. Своевременное начало терапии позволяет добиться удовлетворительных показателей физического развития еще до проведения диализа или трансплантации, что особенно важно у детей раннего возраста. Наш небольшой опыт применения ГР дал обнадеживающие результаты.