Вопросы патогенеза преэклампсии

Хотя проблеме преэклампсии во всем мире уделяется пристальное внимание, глобальных изменений в интенсивной терапии этого осложнения беременности за последние 80 лет не произошло.

С давних времен известно, что «источником» ПЭ является плацента. Наличие плаценты является необходимым и достаточным фактором для развития ПЭ.

Все больше данных свидетельствуют о наследственной предрасположенности к этому заболеванию. У женщин, имеющих семейный анамнез ПЭ, риск данного осложнения возрастает в 2-5 раз. Анализ характера наследования ПЭ позволил сделать вывод о рецессивном типе наследования генов, отвечающих за развитие этой патологии [188].

Роль этнической принадлежности была впервые описана в 1984 г. Chelsey. Исследования Rath и соавт. выявили более высокую частоту ПЭ у чернокожих женщин. Тем не менее, не существует одного-единственного гена, ответственного за развитие этого осложнения беременности: ПЭ является мультигенным и мультифакториальным заболеванием.

Большую роль в развитии ПЭ отводят плацентарным факторам. Стимулом к развитию данной концепции явилось наблюдение, известное с древнейших времен: после родов симптомы ПЭ безвозвратно исчезают. Возможно, при увеличении размеров плаценты усиливается продукция различных плацентарных факторов, участвующих в патогенезе ПЭ.

Особенностью преэклампсии, как патологического состояния, является развитие порочного круга изменений, которые, раз появившись, способствуют возникновению ряда новых патологических изменений, которые, в свою очередь, способствуют поддержанию существования и аггравации старых предшествующих изменений. С этой точки зрения, если принять тромбофилию как постоянно персистирующий фактор у женщин с генетической тромбофилией или АФС, первые её эффекты представляются

нам как дефекты имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта; неполноценная плацентация и, как следствие - эндотелиопатия. Все эти процессы в свою очередь являются дальнейшей причиной снижения перфузии плаценты.

Дополнительным фактором, поддерживающим и усугубляющим сниженную перфузию плаценты, является тромбирование маточно­плацентарных сосудов вплоть до полного блока микроциркуляции, когда возможны и ПОНРП, и АГП, а на более ранних этапах блокада микроциркуляции при ПЭ может приносить по истине катастрофический характер и сопровождаться такими клиническими явлениями, как HELLP- синдром, эклампсия, острая почечная недостаточность вплоть до развития полиорганной недостаточности.

Идея о том, что в основе патогенеза ПЭ лежит активация эндотелия, принадлежит Roberts и соавт. (1989). Они обнаружили гломерулоэндотелиоз у беременных с ПЭ - морфологическое изменение, не встречающееся ни при какой другой форме гипертензии и представляющее собой увеличение гломерулы вследствие гипертрофии эндотелия. Об исключительной важности эндотелиальной дисфункции в патогенезе ПЭ свидетельствует увеличение риска этой патологии у женщин с системными васкулитами, сахарным диабетом. Нарушение функции эндотелия приводит к формированию вазоспазма, увеличению проницаемости стенок сосудов, активации свертывающей системы крови. Эти процессы лежат в основе развития общеизвестных симптомов ПЭ: артериальной гипертензии, протеинурии, отеков.

Активация эндотелия и лейкоцитов является неразрывно связанным процессом. В условиях хронического патологического процесса, каковым является и ПЭ, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия могут замыкать порочный круг, в результате которого развивается системный

воспалительный ответ, тотальное повреждение эндотелия и нарушение функций всех органов и тканей организма [34,188].

Дефекты плацентации, выявляемые при ПЭ, приводят к нарушению маточно-плацентарного кровотока и к развитию ишемии плаценты. С. Becker (1948) показал, что нарушение гемодинамического равновесия плацентарного кровотока вызывает повышение сопротивления децидуальных артериальных сосудов. Теория недостаточности плацентарного кровотока как причины ПЭ получила подтверждение и в экспериментах на животных. Так, О. Cavangh в 1977 г. обнаружил повышение системного артериального давления у животных с компрессией a. uterina и плацентарной ишемией, a Eder и McDonald (1987), искусственно создавая недостаточность маточно­плацентарного кровотока путем пережатия маточной артерии у крыс на 3-й неделе гестации, наблюдали значительное повышение АД, протеинурию, а также гистоморфологические изменения в области клубочков, аналогичные обнаруживаемым у женщин с ПЭ [188,189].

Таким образом, основные звенья патогенеза ПЭ включают:

• дефекты глубины инвазии трофобласта и формирования плаценты;

• ишемию плаценты, развивающуюся вследствие нарушения процессов плацентации;

• тотальную эндотелиальную дисфункцию как результат формирования системного воспалительного ответа организма беременной;

• плацентарные факторы, обеспечивающие взаимосвязь между локальной гипоксией плаценты с развитием системного воспалительного ответа при преэклампсии.

Возможно, в роли связующего звена выступают микрочастицы (плацентарные, тромбоцитарные), повышенный уровень sFlt (растворимый рецептор VEGF), свободные радикалы и провоспалительные цитокины.

Хорошо известно, что гипоксия (как в рамках тромбофилии, так и при ряде патологических состояний - хронической анемии, астме и др.) индуцирует экспрессию множества факторов, ведущих к эндотелиальной дисфункции (оксидативный стресс- лейкоциты, тромбоциты, нейтрофилы - свободные радикалы - повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α) - дисфункция эндотелия - системный воспалительный ответ). [122,209] Гипоксия - индуцированный фактор (HIF-1) модулирует экспрессию фактора Flt-1, VEGF-R1(рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста А- VEGF-Л). VEGF-R1 существует в двух формах: мембран- связанной и растворимой (sFlt-1). sFlt-1 имеет высокое сродство с VEGF-Л. Flt-1 в основном экспрессируют эндотелиальные клетки,

моноциты/макрофаги. Flt-1 также локализован в синцитиотрофобластном слое и эндотелиальных клетках плацентарных ворсин [131,189].

Дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами является важнейшей причиной нарушения васкуляризации плаценты и развития в дальнейшем ПЭ и СЗРП. При ПЭ выявляются повышенные уровни таких анти-ангиогенных факторов, как sFlt-1 и sEng (растворимые Flt-1 и эндоглин) [24]. Более того, степень повышенной экспрессии этих анти- ангиогенных факторов коррелирует с тяжестью ПЭ. И sFlt-1, и sEng - варианты поверхностных рецепторов ангиогенных факторов, в частности sFlt-1 - сплайсинг вариант VEGFR1. Его повышенный уровень начинает определяться в среднем за 5 недель до клинической манифестации ПЭ, что может иметь предиктивное значение в клинической практике. Рядом исследований доказана центральную роль нарушения VEGF-сигналов и повышенного уровня sFlt-1 в развитии симптомов ПЭ [102,131].

Открытие роли факторов ангио- и антиангиогенеза в патогенезе ПЭ играет огромное значение, поскольку почти за 5 недель до клинических проявлений ПЭ можно прогнозировать её развитие и, соответственно, принять определенные меры, в частности, это касается терапии глюкокортикоидами с

целью подготовки легких плода к профилактике острого респираторного дистресс-синдрома в условиях преждевременного родоразрешения [131].

Как уже выше указывалось, причин, которые могут вести к нарушению про-антиангиогенного баланса может быть множество: помимо гипоксии и оксидативного стресса, которые и непосредственно могут вызывать дисфункцию эндотелия, большое значение имеют коагуляционные факторы, которые, как через тромбообразование и, следовательно, через гипоксию, так и через не связанные с внутрисосудистым тромбообразованием механизмы, могут влиять на про- и антиангиогенный баланс, провоспалительный статус и дисфункцию эндотелия.

В частности, помимо TF, тромбин опосредует ряд биологических эффектов экстраваскулярно через PAR (протеаза-активируемые рецепторы), которые представлены на поверхности различных типов клеток. Действуя через эти рецепторы, тромбин осуществляет воспалительные и антиангиогенные эффекты. К тромбину чувствительны PAR-1, PAR-3 и PAR-4 рецепторы, PAR-2 рецептор чувствителен к FXa и комплексу TF-FVIIa. PAR-1 выступает как более универсальный рецептор, чувствительный и к тромбину, и к комплексу TF-FVIIa, и FXa [62,131].

Активированный протеин С (АРС) являясь ключевой протеазой естественного антикоагулянтного пути протеина С, также обладает экстраваскулярными эффектами. АРС, связываясь со своим рецептором EPCR (эндотелиальным рецептором протеина С), способен активировать PAR-1, равно как и тромбин, но вызывает качественно другой ответ, в отличие от тромбина - противовоспалительный и цитопротективный [149].

Поскольку процессы воспаления, активации системы комплемента, гиперкоагуляции и тромбообразования тесно взаимосвязаны, то с нашей точки зрения успешная профилактика указанных выше осложнений возможна при условии:

а) раннего начала профилактики еще в фертильном цикле или, по крайней мере, с этапов, когда идут процессы имплантации бластоцисты и инвазии трофобласта - до завершения плацентации и окончательного становления плацентарного сосудистого русла;

б) применения в качестве базового препарата низкомолекулярного гепарина, который, в отличие от других даже более современных противотромботических препаратов, обладает противовоспалительными, антикомплементарными и анти-TF.

Работы C.J. Lockwood et. al свидетельствуют, что в I триместре тромбин значительно повышает уровень s-Flt, секретируемого безлейкоцитарным монослоем децидуальных клеток [131,132].

Другой интересной особенностью синтеза s-Flt является тот факт, что только в I триместре тромбин повышает секрецию s-Flt [131]. Тромбин- ассоциированный синтез s-Flt блокируется при ингибировании тромбина (например, гирудином), что еще раз демонстрирует необходимость активного тромбина для индукции синтеза s-Flt. Этот факт во многом объясняет, почему необходимо уже в I триместре беременности снижать уровень тромбинемии в условиях тромбофилии и положительные результаты от ранней антикоагулянтной профилактики.

Таким образом, если суммировать децидуальные эффекты в инициировании развития ПЭ в дальнейшем, то можно выделить два больших кластера эффектов: эффекты тромбина и эффекты провоспалительных цитокинов, которые, нередко взаимодействуя в содружестве, вызывают нарушение про-антиангиогенного баланса, как следствие - нарушение ремоделирования сосудов и плацентарную гипоксию. В свою очередь гипоксия плаценты замыкает порочный круг нарушений за счет широкого спектра гипоксия -ассоциированных патологических процессов: системный выброс s-Flt в материнский кровоток, снижение уровня факторов роста VEGF

и PIGF с дальнейшими клиническими проявлениями со стороны матери и плода.

1.5 Патогенетические подходы профилактики ПЭ в условии тромбофилии

Результаты международных исследований по профилактики ПЭ демонстрируют противоречивые данные, в тоже время не представляет сомнений, что профилактика- лучший подход к уменьшению заболеваемости и смертности, ассоциированных с ПЭ [44,90,95,104,121,176].

Несмотря на прогресс в понимании патогенеза ПЭ [87], привычного невынашивания беременности, биологии и фармакологии (появлении новых антикоагулянтов, антиагрегантов, исследование их антикоагулянтных свойств), в профилактике и терапии этих «заболеваний беременности» мало что изменилось. Это связано с комплексом факторов, среди которых а) недостаточное количество больших рандомизированных исследований по роли тромбофилии в патогенезе этих патологических синдромов; б) недостаточное количество больших рандомизированных исследований об эффективности НМГ в профилактике этих осложнений; в) отсутствие критериев тромбофилии, как правило, эти критерии в большинстве исследований ограничены одним или двумя факторами генетической тромбофилии и/или АФС. В то же время в клинической практике нередки именно сочетанные формы тромбофилии.

В последние годы интенсивно изучается не только роль тромбофилии в акушерстве, но и возможности патогенетической профилактики типичных осложнений (синдрома потери плода, ПЭ и пр.) тромботических препаратов. В качестве таких препаратов используются низкомолекулярные гепарины и/или аспирин.

Систематизированное ревю публикаций последнего десятилетия и наш собственный опыт свидетельствуют о высокой эффективности профилактического использования НМГ во время беременности у пациенток

с тромбофилией. Отмечается значительное снижение частоты повторных репродуктивных потерь, ПЭ, СЗВРП и венозных тромбозов [92,120,170].

Крайне интересны исследования Rey Е., Gamen Р. et аЕ, которые демонстрируют снижение частоты плацента-ассоциированных осложнений беременности (ПЭ, ПОНРП, СЗВРП) при применении НМГ далтепарина (начало терапии со сроков до 16 недель беременности) у беременных без тромбофилии [170]. Было отмечено снижение этих осложнений с 23,6% до 5,5%. Работы Riyazi et al. [172] демонстрируют снижение частоты повторных ПЭ или СЗВРП у женщин с тромбофилией на фоне терапии надропарином и аспирином 80 мг/сутки. Подобное исследование Kupfermink et аЕ с использованием эноксапарина и 100 мг аспирина демонстрирует более высокий процент живорождения и большую массу тела у новорожденных по сравнению с предыдущими беременностями без антикоагулянтной терапии [120].

Grisetal [92] исследовал низкие дозы аспирина и НМГ у пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией (FVLeiden, Prothrombin и G2021ОA или дефицит протеина S). Было рандомизировано 160 женщин с репродуктивными потерями после 10 недель беременности: одна группа во время следующей беременности получала НМГ эноксапарин 40 мг/сутки с 8 недель гестационного срока. Исследование демонстрирует успешный исход беременности у 86% женщин в группе НМГ, и у 29%- в группе получавших монотерапию аспирином.

С другой стороны, ряд исследователей не подтверждают наличие связи между тромбофилией и плацента-ассоциированными осложнениями беременности и эффективности антикоагулянтной терапии в профилактики этих осложнений [72].

Недавно французские ученые [93] провели моноцентровое пилотное проспективное рандомизированное исследование эффективности НМГ (эноксапарина) при тяжелых осложнениях второй половины беременности у

женщин с ПОНРП в анамнезе (с января 2000 по январь 2009г, Университетский госпиталь Ним, Франция). В ходе исследования было показано, что ежедневное профилактическое применение эноксапарина, начиная с момента подтверждения беременности (положительный тест бета - ХГЧ), снижает риск развития ПОНРП, преэклампсии, СЗРП, а также синдрома потери плода после 20 недели беременности. Была также продемонстрирована абсолютная безопасность применения НМГ - не было зафиксировано ни одного случая гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) или послеродового массивного кровотечения. Количество тромбоцитов и гемоглобин оставались на неизменном уровне.

По данным мировой литературы, препаратами выбора для профилактики осложненного течения беременности у пациенток с подтвержденной тромбофилией являются НМГ, учитывая их безопасность как для матери, так и для плода, биодоступность, длительное время полужизни в плазме крови, предсказуемый ответ на лечение и безопасность в отношении развития остеопороза, ГИТ и удобство применения. [19,35,128].

НМГ не проникают через плаценту и в связи с этим не обладают тератогенными эффектами и не связаны с риском геморрагических осложнений у плодов [128].

Небольшие количества НМГ, выявляемые с грудным молоком, по всей видимости, не имеют клинического значения в связи с крайне низкой биодоступностью при пероральном применении [171]. Осложнения, которые могут возникнуть у беременной на фоне применения антитромботической терапии, аналогичны тем, которые регистрируются в общей популяции, и включают кровотечения (риск, связанный с применением любых антитромботических препаратов), а также гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ) [206], остеопороз и локальные реакции в местах инъекций для НФГ и НМГ. Риск всех описанных осложнений при применении НМГ значительно ниже, чем при использовании НФГ. Частота тяжелых кровотечений при применении НФГ во время беременности

составляет около 2% [48,84,181,182]. Более того, профилактическое

назначение НМГ во время беременности сопровождается такой же потерей костной массы, которая характерна и для физиологической беременности [52]. По результатам крупных систематических обзоров назначение низких доз аспирина сопровождается умеренным снижением риска преэклампсии (примерно на 15-20%) и СЗРП, а также других неблагоприятных исходов беременности, включая фетальную и неонатальную смертность, причем у женщин из группы высокого риска положительный эффект антитромботической терапии более заметен [49,51,60,141,158,173,192]. В последующем было выдвинуто предположение о том, что у женщин с высоким риском тяжелых гестозов может быть эффективно профилактическое применение препаратов гепарина. Эта гипотеза является патогенетически обоснованной, учитывая наличие у НМГ не только противотромботических эффектов, но и противовоспалительной активности и его способность влиять на формирование плаценты [71,99,126,150,162]. Комбинированная терапия гепарином и аспирином в низких дозах неоднократно доказала свою эффективность в различных подгруппах пациенток с высоким риском тромботических и акушерских осложнений, включая женщин с венозными тромбоэмболиями в анамнезе, пациенток с АФС и синдромом потери плода [36,135,163]. По данным последнего систематического обзора, в который было включено 12 исследований с участием суммарно 849 пациенток с АФС и синдромом потери плода в анамнезе, среди всех возможных вмешательств только НФГ в сочетании с низкими дозами аспирина достоверно снижал риск повторных потерь плода [27]. При этом повышение дозы НФГ и аспирина не сопровождалось улучшением эффекта, а монотерапия аспирином и вовсе не показала свою эффективность. Недавно также было показано, что НМГ в комбинации с аспирином эквивалентен по своей эффективности комбинации НФГ плюс аспирин [157,91].

В проспективном когортном исследовании у пациенток с генетической тромбофилией и повторными потерями плода в анамнезе было выявлено увеличение частоты рождения живых детей при применении НМГ по сравнению с исходами предыдущих беременностей, когда антикоагулянтная терапия не проводилась [46]. В недавнем исследовании Gris J.C. и соавт. (2004) показали, что назначение эноксапарина (40 мг/сут.) у пациенток с тромбофилией (мутацией FV Leiden, мутацией протромбина, дефицитом протеина S) [108,208] и одной потерей беременности на сроке более 10 недель обеспечивает достоверно более высокую частоту рождения живых детей (86%) по сравнению с монотерапией аспирином (29%) [93]. Большего эффекта удается достигнуть именно при комбинированной терапии аспирином и гепарином. Так, в исследовании W. Kutteh (1996) рождение живых детей наблюдалось у 44% женщин с АФС, принимавших на протяжении беременности низкие дозы аспирина, и у 80% женщин при применении одновременно аспирина и НМГ. В одном из зарубежных исследований была показана эффективность низких доз аспирина (80 мг/сут) в сочетании с НМГ, начиная с фертильного цикла для профилактики осложнений беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе. Интересно, что из 351 пациентки, только у 8% не были обнаружены аномалии в системе гемостаза. Терапия оказалась безопасной и эффективной почти в 100% случаев [Bick R.L. et al., 2006].

В патогенезе акушерских осложнений при АФС играют роль не только тромботические, но и целый ряд нетромботических эффектов АФА: изменение адгезивных характеристик эмбриона, нарушение слияние синцития, снижение глубины инвазии трофобласта, подавление продукции хорионического гонадотропина, который стимулирует синтез прогестерона, ответственного за поддержание беременности, разрушение защитного слоя аннексина V на поверхности плаценты [127]. Таким образом, НМГ оказывают дополнительно следующие неантикоагулянтные эффекты:

• Ингибируют продукцию TNF-α

• Повышают сывороточный TNF-a-связывающий протеин I, тем самым подавляя системные эффекты (ССВО)

• Обладают противовоспалительным эффектом в сосудистой стенке в условиях тромбоза

• Возможно, восстанавливают способность трофобласта

секретировать ХГЧ, которая подавлена в условиях циркуляции АФА.

Вторичный дефицит прогестерона при АФС может играть важную роль в патогенезе ПЭ, невынашивания беременности у пациенток с АФС. Наиболее безопасным методом коррекции дефицита прогестерона у пациенток с АФС является использование препаратов натурального прогестерона. Микронизация прогестерона позволила повысить его биодоступность и эффективность, а также применять натуральную форму прогестерона как перорально, так и вагинально.

С началом углубленного изучения различных генетических форм тромбофилии, АФС, гипергомоцистеинемии, их тромботических и нетромботических эффектов появилась возможность рассматривать тромбофилию в качестве одного из ключевых патогенетических факторов в развитии акушерских осложнений.

Наши исследования и клинический опыт более 15 лет свидетельствуют о наличии этиопатогенетической связи меду тромбофилией и акушерскими осложнениями и высокой эффективности антикоагулянтной профилактики при условии ее раннего начала - с преконцепционного периода. Мы обследовали 500 пациенток с синдромом потери плода, 80 - с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) в анамнезе, 100 - с отслойкой плаценты, в том числе 10 -с многоплодной беременностью после ЭКО, 100 - с антенатальной гибелью плода, 160 - с тяжелой преэклампсией и 500 здоровых женщин в группе контроля. Все женщины были проверены на генетические формы тромбофилии циркулирующие АФА.

Антитромботическая профилактика была начата с фертильного цикла и во

время беременности во всех группах, кроме пациентов с преэклампсией, диагностированной во время беременности. Терапия у этих женщин была начата после развития клинических симптомов преэклампсии. Образцы крови были протестированы на уровень гомоцистеина, АФА антитела; FVLeiden, протромбин G20210A, MTIIFR С677Т мутации, тромбофилический полиморфизм генов РАI -1, тромбоцитарных рецепторов GpIa, GpIII, ангиотензин-превращающего фактора, фибриногена, t-PA, фактора Хагемана.

К критериям тромбофилии были отнесены:

- Наличие АФС, мутации FV Leiden, протромбина,

гипергомоцистеинемия, их комбинации или комбинации с полиморфизмов генов;

-3 или более гомозиготные формы полиморфизма генов;

-5 или более гетерозиготных полиморфизма генов.

Материнская тромбофилия была выявлена у 75% пациенток с синдромом потери плода, 80% с отслойкой плаценты, 100% с венозной

тромбоэмболией, 75% с антенатальной гибелью плода, 96,4% женщин с

повторными ПЭ в анамнезе, 70% женщин с ПЭ во время беременности. В

контрольной группе тромбофилия была выявлена в 14,5% случаев.

Пациентки с тромбофилией получали профилактическое лечение с фертильного цикла. Эта терапия включала Эноксапарин 40мг/сутки (если молекулярные маркеры тромбофилии были высокими), антиоксидант Омега- 3, фолиевую кислоту (в случаях гипергомоцистеинемии - 4-6 мг/сутки), витамины группы В, аспирин в дозе 75 мг / сут - пациентки с АФС и тромбоцитарной гиперактивностью. Пациентки с АФА и антигонадотропными эффектами также получали натуральный прогестерон. Базовым лечением во время беременности были НМГ. Доза НМГ была откорректирована до 80-100 мг/сутки во II и III триместрах беременности из- за значительного повышения гиперкоагуляции, характерного для этих сроков беременности.

У абсолютного большинства женщин с синдромом потери плода в анамнезе (96%) были рождены живые здоровые дети. У 20% из них родоразрешение проводилось путем операции кесарева сечения. Без лечения у 100% этих пациенток были повторные потери плода. После профилактической терапии у пациенток с отслойкой плаценты в повторных случаях отслойки плаценты не было и живые младенцы родились у 100% пациенток.

В группе женщин с повторной преэклампсией в анамнезе, получавших профилактическое лечение с фертильного цикла, не было случаев развития тяжелой или умеренной преэклампсии. У 16% женщин развилась легкая форма преэклампсии в конце III триместра беременности. Все пациентки с преэклампсии в анамнезе родили живых детей в срок (50% - при кесаревом сечении).

Учитывая имеющиеся на сегодняшний день разноречивые данные в клинической практике акушеров, встает ряд вопросов:

1) Следует ли рутинно обследовать всех беременных на тромбофилию?

2) Следует ли рутинно применять НМГ при синдроме потери плода, ПЭ и СЗВРП в анамнезе?

С учетом имеющихся на сегодняшний день результатов исследований и собственного опыта считается возможным выдвинуть следующие суждения:

1) Рутинное обследование на тромбофилию всех беременных не рекомендуется

2) Обследованию на предмет тромбофилии подлежат: а) пациентки с синдромом потери плода, когда исключены хорошо известные причины невынашивания (хромосомные, гормональные, инфекционные и т.д.); б) пациентки с повторными ПЭ, СЗВРП и ПОНРП; в) пациентки с осложненным личным и семейным тромботическим анамнезом.

3) Пациентки с повторными осложнениями беременности должны быть обследованы на генетические формы тромбофилии, антифосфолипидные антитела, повышенный уровень гомоцистеина. Для пациенток с

тромбофилией требуется раннее начало патогенетической терапии при последующих беременностях. Профилактика НМГ в сочетании с естественным прогестероном высокоэффективна для предупреждения развития повторной потери плода и повторной преэклампсии (умеренной и тяжелой формы) у пациенток с тромбофилией.

4) НМГ и аспирин рекомендованы пациенткам с тромбофилией, получающими ART (вспомогательную репродуктивную терапию), в том числе ЭКО (IVF) как с целью возможного влияния на имплантацию, так и профилактики ВЭТ (венозного тромбоэмболизма).

5) У пациенток с тромбофилией антикоагулянтная терапия должна начинаться как можно с более ранних сроков беременности (идеально с преконцепционного периода) с целью снижения гипертромбинемии, если таковая определяется до беременности, и продолжается в течение всего срока гестации.

6) Поскольку тромбофилия ассоциирована с высоким риском в послеродовом периоде, то профилактика НМГ продолжена в этом периоде.

7) Сегодня тромбофилия рассматривается как проблема современной перинатологии.

Из вышеизложенного становится понятным, что абсолютно во всем мире признана роль АФС и генетической формы тромбофилии в развитии ПЭ. Однако остаются нерешенными такие вопросы, как: какова роль АФС, генетических форм тромбофилии и их сочетания в генезе ПЭ? Возможно ли безопасное ведение беременности при наличии тромбофилии и ПЭ в анамнезе? Какие формы тромбофилии в большей степени влияют на процессы имплантации, инвазии трофобласта, плацентации и, в конечном счете, на развитие ПЭ?

Фундаментальные работы по оценке патогенетической профилактики ПЭ у пациенток с тромбофилией и ПЭ в анамнезе отсутствуют, что и явилось основанием для проведения настоящего исследования.