Глава 21 Герминогенные опухоли крестцово-копчиковой области

Код по МКБ-10 - С49.5.

Герминогенные опухоли состоят из примодальных зародышевых половых (герминогенных) клеток или из эмбриональных соматических клеток, ло­кализуются в гонадах или экстрагонадно: в крестцово-копчиковой области, забрюшинной клетчатке, переднем средостении, пинеальной области, шее, описаны также случаи локализации в желудке, влагалище, вульве, матке, пе­чени, почке.

Эпидемиология. Герминогенные опухоли составляют 3% всех злока­чественных опухолей у детей. Частота их в популяции 4-6 на 1 млн детско­го населения, однако установить истинную частоту герминогенных оухолей трудно, так как доброкачественные опухоли не регистрируются в регистрах. Герминогенные опухоли крестцово-копчиковой локализации составляют 40% всех герминогенных опухолей у детей младшего возраста и ⁷0% всех экс- трагонадных поражений. Установлены два возрастных пика заболеваемости экстрагонадными герминогенными опухолями: до 3 лет и после 12 лет. Ран­ний пик отражает преобладание крестцово-копчиковых опухолей.

По данным C.R. Pincerton, L.P. Dehner (l^c>98 г.), частота крестцово-копчико­вых тератом составляет 41 % (зрелая тератома — 65 %, чаще у новорожденных; незрелая тератома — 5%, опухоль желточного мешка — 30%).

По оценкам других авторов, первичная локализация герминогенных опу­холей крестцово-копчиковой локализации у пациентов до 15 лет составляет 27 %. Девочки болеют в 2-4 раза чаще мальчиков, особенно в возрасте до 3 лет, соотношение мальчиков и девочек 1 : 7 соответственно.

Классификация. В основу большинства современных классификаций герминогенных опухолей положен гистогенетический принцип происхож­дения опухолей из примодальных плюрипотентных герминогенных клеток. Модифицированная классификация предложена C.R. Pincerton, L.P. Dehner, W.Joshi, A. Barret и J.R. Mann и др. (1996 г.):

1. Опухоль желточного мешка.

2. Герминома:

а) внутритубулярная герминоклеточная неоплазия (герминома in situ):

б) инвазивная (семинома, дисгерминома).

3. Эмбриональный рак.

4. Хориокарцинома.

5. Полиэмбриома.

6. Тератома:

а) зрелая;

б) незрелая;

в) смешанного строения (зрелая или незрелая тератома в сочетании с ком­понентами 1-4-й групп).

Чаще всего при данной локализации у новорожденных детей встречает­ся зрелая тератома. Из злокачественных опухолей преобладают опухоли сме­шанного строения, опухоли желточного мешка или эндодермального синуса и незрелые тератомы.

Клиническая классификация крестцово-копчиковых герминогенных опухолей:

■ I стадия — опухоль локализуется только в одном органе и может быть радикально удалена;

■ II стадия — опухоль распространяется на близлежащие ткани, но может быть удалена;

■ III стадия — опухоль распространяется на близлежащие ткани, не мо­жет быть полностью удалена;

■ IV стадия — наличие метастазов.

В зависимости от локализации различают четыре типа крестцово-копчи­ковых тератом:

1) постсакральные;

2) постсакральные и пресакральные с преобладанием постсакрального компонента;

3) асимметричные «гантелеобразные» опухоли с преобладанием постса­крального компонента;

4) полностью внутритазовые.

Этиология, патогенез и морфология. Плюрипотентные клетки, яв­ляющиеся источником герминогенных опухолей, могут долгое время оста­ваться недифференцированными или начинают дифференцироваться в сто­рону экстраэмбриональных структур — желточного мешка или трофобласта. В зависимости от того, какие развивающиеся структуры напоминают по сво­ему морфологическому строению герминогенных опухолей, формируется название опухоли.

R.A. Willis (1967 г.) назвал тератомой опухоль, состоящую из множества тканей, чужеродных тем, которые встречаются в этой локализации. Позд­нее F. Gonzalez-Crussi (1978 г.) дал следующее определение: «Тератома — опу­холь, развивающаяся из плюрипотентных клеток и построенная из различ­ных тканей, не свойственных данному органу или анатомическому месту, где она локализуется».

Половые клетки являются производными желточного мешка и определя­ются у 4-недельного эмбриона в стенке желточного мешка. Они мигрируют по направлению к половому валику и выявляются в герминальном эпителии гонад у 6-недельного эмбриона, в дальнейшем составляют популяцию клеток гонад (яичек и яичников). Наиболее частую экстрагонадную локализацию герминогенных опухолей в крестцово-копчиковой и пинеальной областях, вульве, забрюшинной клетчатке и средостении объясняют отклонением гер­миногенных клеток в период эмбрионального развития от нормального пути к половому краю, расположенному у эмбриона от шеи до нижней поясничной области вдоль позвоночного столба.

Гистогенез герминогенных опухолей остается противоречивым. Сущест­вует несколько теорий возникновения опухолей:

■ из плюрипотентных примордиальных зародышевых клеток;

■ из желточного мешка;

■ из плюрипотентных эмбриональных клеток;

■ «плод в плоде».

Генетика. Цитогенетические исследования опухолей и клеточных структур показывают различные характерные находки. Пациенты с герми- ногенными опухолями чаще имеют нормальный кариотип, однако нередко выявляется поломка в I хромосоме, могут быть дупликации или делеции ко­роткого плеча I хромосомы или изохромосомы 12 (і 12), которые являются ди­агностическим маркером. Хромосомные аномалии в опухоли используются так же, как показатель степени злокачественности и излеченности после про­веденной ПХТ.

Эти опухоли нередко сочетаются с различными генетическими аномали­ями, такими как атаксия-телеангиэктазия, синдром Klinefelter, характерно со­

четание с врожденными пороками развития аноректальными, мочеполовой системы, позвоночника.

Биологические и иммуногистохимические маркеры. При опу­холи желточного мешка и хориокарциноме, а также при тератомах с компо­нентами этих опухолей отмечается повышение в крови уровня сывороточ­ных опухолевых маркеров АФП при опухоли желточного мешка и ХГ (Ь-ХГЧ) при хориокарциноме и всех опухолях с синцитиотрофобластическим ком­понентом.

Необходимо отметить, что АФП обнаруживается у плода около 15 нед. бере­менности, у доношенных новорожденных его количество около 50 000 мг/мл. При диагностике эти маркеры могут быть учтены в качестве достоверных ди­агностических критериев. Имеется прямая корреляция между объемом опу­холи и уровнем АФП, ЛДГ или b-ХГЧ. Экспрессия их в опухоли, выявляемая ИГХ-методами, используется также при дифференциальной морфологиче­ской диагностике герминогенных опухолей.

Морфологическое строение герминогенных опухолей

Опухоль желточного мешка. Синонимы: опухоль эндодермального сину­са, эмбриональный рак инфантильного типа, рак желточного мешка, опу­холь Тейлума, инфантильная орхиобластома — злокачественная опухоль из незрелых плюрипотентных клеток с дифференцировкой в структуры, напо­минающие экстраэмбриональную мезодерму. Термин «опухоль желточного мешка» был предложен N.J. Brown et al. (1976 г.), поскольку опухоль напоми­нает по строению желточный мешок на ранних стадиях эмбриогенеза. Тер­мин «опухоль эндодеомального синуса» предложил G. Teilum (1959 г.), так как структура опухоли схожа с эндодермальным синусом мышей.

Это наиболее частая злокачественная «чистая» герминогепная опухоль у детей. Встречается у новорожденных и детей до 10 лет, пик выявляемое™ — 1-4 года, средний возраст 1,5 года. Описана у мертворожденных. В 10-20% случаев обнаруживается в крестцово-копчиковой области. Опухоль желточ­ного мешка может быть частью смешанных тератом. В смешанных тератомах количество участков опухоли желточного мешка различно: от маленьких до обширных доминирующих полей.

Макроскопически опухоль во всех локализациях практически одинако­ва. Это образование без капсулы, мягкой консистенции, иногда флюктуиру­ет. На разрезе серовато-белого или серовато-желтого цвета, миксоматозного вида; могут быть очаги некроза, кровоизлияний, кисты со слизеподобным со­держимым. Опухоль замещает пораженный орган, прорастает в окружающие ткани. Метастазирует лимфогенно и гематогенно.

Микроскопически опухоль желточного мешка полиморфна. Отмечают­ся микрокисты, поливезикулярные желточные структуры, папиллярные структуры, солидные структуры, структуры эндодермального синуса (тель­

ца Шиллера—Дюваля в 50-75% случаев), миксоматозные структуры, парие­тальные структуры, гепатоидные структуры, реже встречаются саркоматоз­ные структуры.

Тератомы. Крестцово-копчиковая тератома — это наиболее частая лока­лизация тератом у детей. Частота составляет 1 : 40 000 детей, в 3 раза чаще встречается при рождении или в возрасте до года. Тератома — опухоль, диф­ференцирующаяся в направлении трех зародышевых листков (экто-, мезо- и энтодермы). Тератомы делятся на три подтипа: зрелые, незрелые и со злокаче­ственным компонентом.

У новорожденных в 65-75% случаев крестцово-копчиковые тератомы - зрелые, доброкачественные. Частота незрелых тератом колеблется в широ­ких пределах, что обусловлено различной трактовкой понятий «незрелая» или «злокачественная» тератома. По данным F. Gonzalez-Cruss et al. (1978 г.), не­зрелые тератомы встречаются в 27,5 %, злокачественные — в 7,5 % случаев; по данным R. Valdisseri и Е. Yunis (1981 г), соответственно в 11,8 и 13,2% случаев; по данным J.L. Grosfeld et al. (1976 г.), злокачественные тератомы составляют 20%. Наиболее характерным компонентом злокачественных крестцово-коп­чиковых тератом являются структуры опухоли желточного мешка, частота которых увеличивается с возрастом ребенка.

Зрелые тератомы — доброкачественные, высокодифференцированные опу­холи. Гистологически может быть зрелая нейроглия, кости, волосы, хрящ, ге­патоциты, гладкие и поперечнополосатые мышцы, железистые структуры и т.

При очень больших размерах опухоль может вызвать водянку плода, за­труднить роды или разорваться, что приводит к массивному кровотечению.

Макроскопически доброкачественные крестцово-копчиковые тератомы обычно крупные, до 15-20 см в диаметре, инкапсулированы, четко отграни­чены. На разрезе, в основном, кистозно-солидного строения. Кисты содержат серозную жидкость, слизь, сыровидные или хлопьевидные белковые массы, кровянистую жидкость, а также встречаются рудиментарные органы (зубы, волосы и т. д.) и ткани плода. На рентгенограммах в 20-50 % случаев определя­ются очаги обызвествления или зубы. Солидный характер опухоли часто кор­релирует со злокачественностью.

Микроскопически в большинстве случаев выявляются хорошо дифферен­цированные ткани. Основную часть опухоли составляют ткани эктодермаль­ного происхождения, включающие глию, сосудистое сплетение, ганглиозные клетки, эпидермис со всеми его производными. Мезодермальный компонент представлен в большинстве случаев жировой, соединительной, реже попе­речнополосатой и гладкомышечной тканью, еще реже — тканью почек и сер­дца. Эндодермальный компонент выражен меньше всего. Обычно это об­разования, напоминающие кишечную трубку, реже — ткани щитовидной и поджелудочной желез, печени, респираторный тракт. Может определяться практически любая ткань.

В незрелой тератоме имеются неполностью дифференцированные (незре­лые) соматические структуры, которые воспроизводят процессы органогене­за у эмбрионов. Наиболее характерный компонент — незрелая нейроэктодер­ма с примитивными медуллобластоподобными клетками, нейробластами и нейробластомоподобными розетками. Эти структуры могут дифференциро­ваться в зрелую нервную ткань. Однако такие опухоли способны метастази­ровать, причем в метастазах встречаются структуры и ткани разной степени зрелости, в том числе и такие, которые отсутствуют в первичном новообра­зовании. Чаще наблюдается диссеминация примитивной нейроэктодермаль­ной ткани, в связи с чем незрелая тератома с преобладанием нейроэпителия рассматривается как потенциально злокачественная. Встречаются незрелые эпителиальные, почечная и печеночная ткани, незрелый хрящ, примитивная мезенхима, рабдомиобласты.

Тератома определяется как злокачественная, если в ней выявлены опухо­ли желточного мешка, эмбриональный рак, герминомы или хориокарцино­мы, т. е. когда она, по сути, является смешанной герминогенной опухолью, а также саркоматозные или поля эмбриональных опухолей

Эмбриональный рак — злокачественная герминогенная опухоль из не­дифференцированных клеток эпителиального типа. Встречается в основном у подростков, является самой частой несеминомной опухолью яичка. Чистый эмбриональный рак встречается редко, гормонально неактивен. Чаще сочета­ется с тератомой, опухолью желточного мешка, герминомой, в таких случаях говорят о смешанной опухоли.

Макросопически опухоль имеет вид небольшого узла, нечетко отграни­ченного от ткани пораженного органа. На разрезе серовато-белая, зернистая, с очагами некроза и кровоизлияний. Часто прорастает капсулу, распростра­няясь в близлежащие ткани. Метастазирует лимфогенно и гематогенно — в легкие, печень.

Микроскопически характерны три типа гистологических структур: со­лидные, тубул о-железистые и папиллярные.

Полиэмбринома в самостоятельной форме встречается крайне редко, об­ычно сочетается с другими герминогенными опухолями. Построена из ма­леньких эмбриоидных телец. Эмбриоидные тельца окружены плотной миксоидной, богато васкуляризированной тканью, которая похожа на экс- траэмбриональную мезенхиму, характерную и для опухоли желточного меш­ка. Выявляется экстраэмбриональный трофобласт, иногда отмечается ин- терстинальная, париетальная и гепатоидная дифференцировка. Опухоль гормонально активна, отмечается повышение уровня АФП и Ь-ХГЧ.

Смешанные герминогенные опухоли — опухоли, состоящие из нескольких типов герминогенных опухолей, составляют ²∕₃всех герминогенных опухолей. Наиболее характерны следующие сочетания: эмбриональный рак и тератома; эмбриональный рак, опухоль желточного мешка и тератома; эмбриональный рак, тератома и хориокарцинома; эмбриональный рак, тератома и хориокарци­нома; эмбриональный рак, герминома и тератома; тератома и герминома.

Картина зависит от преобладающего гистологического компонента. У c>u% больных повышен уровень АФП и у 55% — b-ХГЧ в сыворотке крови. Необхо­димо отметить, что в метастазах может быть только одна клеточная линия. Смешанные герминогенные опухоли с преобладанием зрелого тератоидного компонента метастазируют реже.

Диагностика при крестцово-копчиковой локализации опухоли вклю­чает акушерский анамнез матери, пренатальную диагностику, особенности развития ребенка от рождения до момента обследования, тщательно собран­ный анамнез заболевания. Клиническое обследование, рентгенологичесокое исследование органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и ма­лого таза, области поражения и регионарных лимфоузлов. Для уточнения ло­кализации и распространенности опухолевого процесса необходимо про­ведение КТ. В процессе обследования следует обращать внимание на зоны регионарного метастазирования, легкие, печень; а при высоком уровне опу­холевых маркеров необходимо исследование головного мозга, костей. Выпол­няется KT головного мозга с контрастированием, по показаниям MPT и РИИ скелета с технецием. Обязательным является определение уровня сыворо­точных опухолевых маркеров: АФП, b-ХГЧ. В ряде случаев характерно увели­чение уровня ЛДГ. При диагностических затруднениях эти маркеры учитыва­ются в качестве достоверных критериев. Определение титра этих маркеров в плазме крови необходимо для мониторинга за течением болезни при прове­дении лечения и определения радикальности удаления опухоли. Поскольку при данной патологии характерно сочетание с врожденными пороками раз­вития, показана консультация генетика.

Клиническая картина крестцово-копчиковых опухолей разнообраз­на. Ведущими симптомами у детей с доброкачественными опухолями являет­ся наличие патологического образования в области ягодиц и промежности.

При сборе анамнеза отмечено, что травма крестца и промежности уско­рила проявление первых симптомов заболевания. При внутритазовом ком­поненте крестцово-копчиковой опухоли, который может иметь небольшие размеры, кроме потери веса, повышения температуры, анемии, отмечаются осложнения со стороны мочевых органов, прямой кишки, парез нижних ко­нечностей, больше со стороны поражения. При наличии неврологических расстройств больные поступают в тяжелом состоянии, в большинстве случа­ев с III-IV стадией заболевания.

При осмотре промежности, ягодиц, крестцово-копчикового сочлене­ния обращают на себя внимание наличие асимметричной опухоли, зияние ануса. Кожа над опухолью обычного цвета, имеет сосудистый рисунок. При пальцевом исследовании через прямую кишку можно выявить связь опухо­ли с соседними органами, сдавление и смещение прямой кишки, ее протя­женность, поражения слизистой оболочки прямой кишки.

Дифференциальная диагностика. Проводят с нейробластомой, PMC. Однако при диагностических затруднениях повышение уровня опухолевых

маркеров (АФП и b-ХГЧ) учитывается в качестве достоверных диагностиче­ских критериев.

Лечение герминогенных опухолей зависит от морфологического строе­ния опухоли: при зрелых тератомах — хирургическое, при злокачественных герминогенных опухолях всегда комбинированное (хирургическое и меди­каментозное).

Показания к госпитализации: подтвержденный диагноз герминогенной опухоли, для проведения XT и хирургического лечения.

Немедикаментозное лечение. ЛТ при герминогенных опухолях крестцо­во-копчиковой области не проводится.

Медикаментозное лечение. При наличии зрелой тератомы XT не показана.

Детям со злокачественными герминогенными опухолями проводится 4 курса индукционной XT

• для детей в возрасте до 1-го года по схеме EP препаратами этопозид 4 мг/кг

1-5-й дни, цисплатин 0,8 мг/кг 1-5-й дни;

• для детей после года с массой тела до 10 кг по схеме ВЕР (с исползовани- ем блеомицина, однократное введение за курс) с расчетом дозы препара­тов на кг: блеомицин 0,4 мг/кг 1 день, этопозид 4 мг/кг 1-5-й дни, циспла­тин 0,8 мг/кг 1-5-й дни;

• для детей после года с массой тела более 10 кг по схеме ВЕР на кв. м: бле­омицин 10 мг/кв. м 1 день, этопозид 100 мг/кв. м 1-5-й дни, цисплатин 20 мг/кв. м 1-5-й дни.

Необходимым является соблюдение сроков ведения XT

Обязательным является продолжение XT как можно в более ранние сроки в послеоперационном периоде. В зависимости от морфологического заключе­ния, стадии заболевания, степени лечебного патоморфоза, уровня АФП про­водится еще 2-4 курса XT по ранее назначенной схеме.

При резистентности к XT опухоли или прогрессировании опухолевого процесса, иногда установленного только по данным повышения титра опу­холевых маркеров, необходима своевременная смена схемы ПХТ. Проводит­ся лечение 2-й линей химиопрепаратов (VeIP: винбластин, голоксан, циспла­тин; PEL цисплатин, этопозид, ифосфамид; гемокс: гемзар с оксалиплатином). В многочисленных исследованиях отмечена корреляция между возрастом ребенка и прогнозом. В наблюдениях R.P. Altman et al. (1971 г.) у новорожден­ных только 7 % тератом были злокачественными, в возрасте 1-го года уже 37 % и в 2 года — 30%. Приводятся и еще более высокие цифры: 71 % злокачествен­ных тератом в возрасте старше 1 мес. и 92 % в возрасте старше 2 мес. В связи с этим все авторы подчеркивают необходимость раннего хирургического уда­ления опухоли сразу после установления диагноза, что при злокачественных тератомах является ошибочным.

Хирургическое лечение. При доброкачественных тератомах единствен­ный метод лечения — хирургический. Опухоль должна быть удалена сразу после выявления с обязательной резекцией копчика.

при злокачественных герминогенных опухолях следующим этапом после индукционной XT и нормализации опухолевых маркеров показано хирурги­ческое лечение в объеме удаления опухоли с обязательной резекцией копчи­ка. При сохранении копчика рецидивы наблюдаются в 40% случаев. При мета­статическом поражении лимфоузлов показано их удаление. При радикальном хирургическом лечении нормальный уровень АФП устанавливается на 5 -е сут­ки после операции. Если этого не происходи'!', то можно думать о нерадикаль­но выполненном хирургическом лечении, что значительно ухудшает прогноз, или о наличии метастазов, которые были не диагностированы.

Хирургическое лечение метастазов. Все больные с метастазами в легких, сохраняющихся после XT, должны быть оперированы. При исследовании удаленных метастазов необходимо изучение лечебного патоморфоза клеток опухоли. В настоящее время большинство метастазов из легких удаляются торакоскопически.

При сохраняющихся метастазах в печени выполняется термоабляция, ати­пичная резекция печени.

Сроки лечения II-III стадии до 6-8 мес., при IV стадии — 1 год.

Дальнейшее ведение включает тщательное наблюдение за больным:

■ наблюдение у детского онколога;

■ клиническое обследование;

■ контроль уровня опухолевых маркеров;

■ рентгенологическое исследование органов грудной клетки;

■ УЗИ органов брюшной полости, крестцово-копчиковой области, мало­го таза;

■ пальпация через прямую кишку.

На прогноз оказывают влияние следующие факторы:

■ возраст ребенка к моменту постановки диагноза;

■ размеры образования;

■ локализация опухоли;

■ распространенность опухолевого процесса;

■ уровень опухолевых маркеров и их снижение во время лечения и после операции;

■ морфологическое строение опухоли;

■ радикальность выполненной операции;

■ соблюдение сроков и режимов терапии;

■ наличие осложнений.

В настоящее время в связи с применением ПХТ выживаемость детей с гер- миногенными опухолями увеличилась. В наблюдениях С.A. Bethel et al. выжи­ваемость с экстрагонадными опухолями диссеминированной формы соста­вила 47% (1996 г.), а по данным J.R. Mann — 74% (2004 г.).

Ранняя диагностика, динамический контроль опухолевых маркеров, со­блюдение сроков и режимов лечения позволяют добиться высоких результа­тов лечения детей с данной патологией даже при диссеминированных фор­мах заболевания.